Преимущества клопидогрела в клинической практике: современные данные

icon

Преимущества клопидогрела в клинической практике: современные данные

Преимущества клопидогрела в клинической практике: современные данные

alt

Кардиология
alt
alt

Антиагрегантная терапия представляет собой один из основополагающих компонентов в алгоритме ведения пациентов с атеротромботическими заболеваниями, в которые входят ишемическая болезнь сердца (ИБС) (хронические формы и острый коронарный синдром (ОКС)), заболевания периферических артерий, включая атеросклероз сосудов конечностей и сонных артерий [1—3].

К последней категории относятся прежде всего больные с симптомным стенозом каротидных артерий, т. е., иными словами, лица, перенесшие атеротромботический инсульт и/или транзиторную ишемическую атаку (ТИА) [3].

Среди заболеваний, ассоциированных с атеросклерозом, важнейшее значение имеет ИБС, которая остается одной из ведущих причин смертности в мире [4]. С ИБС связана примерно треть всех смертей в развитых и развивающихся странах у людей старше 35 лет, причем, по некоторым оценкам, данный параметр в отдельных странах достигает 50% [4]. Вместе с тем нельзя не отметить, что в последнее время в Российской Федерации наблюдается тенденция к снижению заболеваемости и смертности от кардиоваскулярной патологии. В 2017 г. сердечно-сосудистые заболевания стали причиной смерти 858 тыс. человек, что на 5% меньше, чем годом ранее, и показатель смертности по этим нозологиям впервые с начала десятилетия опустился ниже 600 на 100 тыс. населения. Тем не менее этот показатель остается еще достаточно высоким [5]. У пациентов с ИБС антиагреганты находят широкое применение, поскольку блокада активации тромбоцитов представляет собой один из основополагающих компонентов в улучшении прогноза в такой клинической ситуации и профилактике сердечно-сосудистых осложнений [6]. На протяжении десятилетий в качестве базисного антитромбоцитарного препарата использовалась ацетилсалициловая кислота (АСК). Однако, как в связи с возникновением повторных ишемических событий у больных, уже получающих данный препарат (особенно высокого риска), так и в связи с непрерывным изучением и открытием новых механизмов тромбоцитарной активации, были созданы предпосылки для разработки новых стратегий медикаментозного влияния на это звено гемостаза, результатом чего стало появление антиагрегантов, ингибирующих P2Y12-рецепторы тромбоцитов [6]. Кроме того, у пациентов с ОКС и/или перенесших чрескожное коронарное вмешательство (ЧКВ) общепризнанным алгоритмом, необходимость применения которого постулируется в ведущих клинических рекомендациях [1, 7, 8], стало сочетанное использование АСК и блокаторов P2Y12-рецепторов, что именуется двойной антиагрегантной терапией (ДАТ).

В настоящее время в России доступны 3 представителя класса блокаторов P2Y12-рецепторов тромбоцитов — клопидогрел, тикагрелор и прасугрел.

 

Рассматривая блокаторы P2Y12-рецепторов тромбоцитов, можно выделить ряд преимуществ и недостатков, ассоциированных с каждым из них [9].

Говоря о клопидогреле, следует отметить, что на выраженность его антитромботического эффекта может оказывать влияние функциональное состояние цитохрома 2С19, активность которого, в свою очередь, может угнетаться рядом препаратов. Набольшее значение здесь имеют ингибиторы протонной помпы (прежде всего омепразол). Их взаимодействие с цитохромами печени и взаимосвязь с эффектами P2Y12-блокаторов представляет собой предмет многих исследований и до сих пор является дискутабельным вопросом [10, 11]. Среди преимуществ клопидогрела можно выделить его наибольшую доступность среди Р2Y12-блокаторов с точки зрения цены, наличие генерических форм, стоимость которых ниже, а также наилучшую изученность в своем классе и длительный опыт применения в клинической практике.

Эффективность и безопасность клопидогрела изучались в большом количестве работ [12—14]. В первую очередь следует представить результаты исследования CURE (Clopidogrel in Unstable Angina to Prevent Recurrent Events) [12], в котором у пациентов с ОКС без подъема ST были продемонстрированы преимущества ДАТ в виде сочетания клопидогрела с АСК по сравнению со схемой плацебо+АСК. В работу включались пациенты, имевшие симптомы ОКС в течение предшествующих 24 ч с отсутствием элевации сегмента ST более 1 мм, а также признаки ишемии по данным электрокардиограммы или повышение кардиоспецифических ферментов/тропонина выше двух границ нормы. В работу не входили больные, получавшие оральные антикоагулянты, перенесшие геморрагический инсульт, внутричерепное кровоизлияние, а также ЧКВ или аортокоронарное шунтирование в предшествующие 3 мес. Группу ДАТ составили 6259 человек, группу АСК+плацебо — 6303 человек. Нагрузочная доза клопидогрела равнялась 300 мг однократно, поддерживающая — 75 мг в сутки. АСК назначалась в дозе 75-325 мг в сутки. Период наблюдения варьировал от 3 до 12 мес (в среднем — 9 мес). Средний возраст составил около 64 лет, 38—39% — женщины, приблизительно 32% пациентов имели в анамнезе инфаркт миокарда. Первичная конечная точка представляла собой сочетание сердечно-сосудистой смертности, нефатального инфаркта миокарда или инсульта. В конце периода наблюдения ДАТ (клопидогрел+аспирин) в сравнении с терапией АСК+плацебо привела к статистически значимому снижению риска наступления первичной конечной точки (9,3% vs 11,4%, относительный риск (ОтнР) 0,80; 95% доверительный интервал (ДИ) 0,72—0,90, р=0,0001), что было во многом обусловлено меньшим количеством инфарктов миокарда (5,2% vs 6,7%, ОтнР 0.77; 95% ДИ 0,67— 0,89). В исследовании CURE использование клопидогрела с АСК в сравнении с группой АСК+плацебо ассоциировалось с увеличением риска больших кровотечений (3,7% vs 2,7%, ОтнР 1,38, р=0,001). Однако частота жизнеугрожающих кровотечений, в том числе с последствиями в виде геморрагических инсультов, статистически значимо между группами не различалась (2,2% в группе ДАТ и 1,8% в группе АСК+плацебо, р=0,13).

 

В международном многоцентровом двойном слепом рандомизированном плацебо-контролируемом исследовании CLARITY-TIMI 28 (Clopidogrel as Adjunctive Reperfuslon TherapY — Thrombolysis in Myocardial Infarction 28) были продемонстрированы преимущества клопидогрела у пациентов с инфарктом миокарда с подъемом сегмента ST, которые получали фибринолитическую терапию, а также АСК [13]. В исследование включались пациенты в возрасте 18—75 лет, госпитализированные в течение 12 ч после появления симптомов ишемии миокарда со стойким подъемом сегмента ST (≥0,1 мВ в 2 смежных стандартных или усиленных отведениях и/ или ≥0,2 мВ в 2 смежных грудных отведениях) или появлением полной блокады левой ножки пучка Гиса de novo, которым планировалось проведение фибринолитической терапии с назначением АСК и, если необходимо, гепарина. До проведения коронароангиографии в группе клопидогреля (n=1752) пациентам исходно назначалась нагрузочная доза данного препарата (300 мг) с последующим ежедневным приемом 75 мг, в другой группе больные получали плацебо (n=1739). Все больные принимали АСК в нагрузочной дозе 150—325 мг, далее 75-162 мг в день, при необходимости также использовался нефракционированный гепарин 60 Ед/кг. Ангиография выполнялась с 48 по 192 час от начала исследуемого лечения. Если после ангиографии по решению врача выполнялось стентирование коронарной артерии, рекомендовалось использовать клопидогрел независимо от лечения, проводимого до этого (открытый прием клопидогрела). Первичная комбинированная конечная точка по критерию «эффективность» включала окклюзию инфаркт-связанной артерии (кровоток по шкале TIMI 0 или 1), смерть от всех причин или повторный инфаркт миокарда до выполнения запланированной ангиографии. Первичной конечной точкой по критерию «безопасность» служили случаи возникновения больших кровотечений. Период наблюдения равнялся 30 дням. Средний возраст больных составил около 57 лет, мужчины — приблизительно 80%. Частота возникновения первичной конечной точки составила 21,7% в группе плацебо и 15,0% в группе клопидогрела (снижение шансов на 36%; 95% ДИ 24—47%, р<0,001). Среди отдельных компонентов первичной конечной точки наиболее выраженным было снижение частоты окклюзий инфаркт-связанной артерии (18,4% в группе плацебо, 11,7% в группе клопидогрела, p<0,001). В конце периода наблюдения на фоне применения клопидогрела наблюдалось снижение на 20% (р=0,03) шансов развития комбинированной точки, состоявшей из сердечно-сосудистой смертности, повторных инфарктов миокарда, повторных эпизодов ишемии миокарда, требовавших реваскуляризации. Частота больших кровотечений и внутричерепных кровоизлияний между группами статистически значимо не различалась.

LEFT IMAGE

Преимущества клопидогрела при плановом ЧКВ были показаны в проспективном рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании CREDO (Clopidogrel for the Reduction of Events During Observation) [14], целями которого стали изучение эффективности и безопасности длительного (на протяжении 12 мес) применения ДАТ пациентами после ЧKB, а также анализ преимуществ использования нагрузочной дозы клопидогрела перед ЧKB. В работу включались пациенты старше 21 года с симптоматической ИБС и объективными признаками ишемии миокарда (симптомы стенокардии, положительный стресс-тест или изменения ЭКГ в динамике), которых рассматривали в качестве кандидатов для планового или экстренного ЧКВ со стентированием или ангиопластикой коронарных артерий или применением других устройств для реваскуляризации. За 3—24 ч до ЧКВ пациентам назначали нагрузочную дозу клопидогрела (n=1053) 300 мг в сочетании с АСК в дозе 325 мг или плацебо (n=1063) +АСК 325 мг. В дальнейшем в течение 28 дней все пациенты в открытом режиме получали клопидогрел 75 мг/сут + АСК 325 мг/сут. Начиная с 29-го дня и в течение оставшегося периода наблюдения (до 1 года) пациенты, которые получили нагрузочную дозу клопидогрела, продолжили его прием 75 мг/сут, а пациенты, получившие плацебо при рандомизации, получали плацебо. Доза аспирина в эти сроки выбиралась лечащим врачом и варьировала от 81 до 325 мг/сут. Период наблюдения составил 12 мес.

 

Первичной конечной точкой в первые 28 сут после ЧКВ являлось сочетание всех случаев смертей, инфарктов миокарда и необходимости в немедленном повторном инвазивном вмешательстве на той же коронарной артерии у пациентов, перенесших ЧКВ. Первичная конечная точка за 1 год была комбинированной и включала в себя смерть от всех причин, инфаркт миокарда и инсульт. Основным результатом исследования CREDO стало относительное снижение на 26,9% риска наступления первичной конечной точки (комбинация смерти, инфаркта миокарда, инсульта) в группе клопидогрела по сравнению с группой плацебо (95% ДИ 3,9—44,4, р=0,02) в течение 1 года после ЧКВ. Кроме того, были обнаружены преимущества использования нагрузочной дозы клопидогрела не менее чем за 6 ч до ЧKB (относительное уменьшение риска смерти, инфаркта миокарда и необходимости в ургентной реваскуляризации в течение 28 сут составило 38,6%, что достигло пограничной статистической значимости (95% ДИ -1,6%— 62,9%, р=0,051). Однако у пациентов, которым нагрузочная доза клопидогрела назначалась менее чем за 6 ч перед вмешательством, ранние исходы не отличались от контрольной группы. Через год у больных, получавших клопидогрел и АСК, отмечена тенденция к увеличению риска больших кровотечений, которая, однако, не достигала статистической значимости (8,8% в группе клопидогрела vs 6,7% в группе плацебо, р=0,07).

alt

 

Клопидогрел представлен в ведущих международных клинических руководствах. Так, в 2019 г. были опубликованы рекомендации по хроническим коронарным синдромам [2]. В них применение клопидогрела у пациентов с синусовым ритмом рекомендуется как альтернатива при непереносимости АСК (рекомендация IB класса). Поскольку атеросклероз представляет собой генерализованный процесс, препарат может быть рассмотрен к назначению вместо АСК у симптомных и бессимптомных пациентов с заболеванием периферических артерий, пациентов с ишемическим инсультом или транзиторной ишемической атакой в анамнезе (рекомендация IIb класса) [3]. Клопидогрел в дозе 75 мг/сут после должной нагрузочной дозы (600 мг однократно или на фоне >5 дней поддерживающей терапии) рекомендуется к назначению в сочетании с АСК на протяжении 6 мес пациентам после стентирования вне зависимости от типа стента за исключением ситуаций, когда более короткий курс (1—3 мес) целесообразен в силу высокого риска жизнеугрожающих кровотечений (рекомендация I А класса). Назначение АСК в сочетании с клопидогрелом рекомендовано у пациентов, направленных на стентирование, в ходе подготовки к процедуре и во время нее (рекомендация I С класса) [3, 8].

Клопидогрел находит свое применение и при заболеваниях артерий нижних конечностей [3]. Препарат может назначаться при симптомных поражениях (перемежающаяся хромота, критическая ишемия конечности), после эндоваскулярных и шунтирующих операций на артериях нижний конечностей (рекомендации IIa и IIb класса). Следует отметить, что клопидогрел по сравнению с АСК имеет преимущество у пациентов с симптомным атеросклерозом нижних конечностей в плане снижения сердечно-сосудистого риска [15]. Кроме того, ДАТ в виде сочетания клопидогрела с АСК показана после стентирования сонных артерий по крайней мере на протяжении 1 мес (класс IB рекомендаций) [3].

 

Клопидогрел доказал свои преимущества во вторичной профилактике ишемического (атеротромботического) инсульта. Это было продемонстрировано в рандомизированном контролируемом исследовании PRoFESS (Prevention Regimen For Effectively avoiding Second Strokes) [16], где при сходной эффективности с комбинацией АСК+дипиридамол замедленного высвобождения клопидогрел обеспечивал лучшую переносимость и меньшую частоту внутричерепных кровоизлияний. Кроме того, согласно результатам исследования CHARISMA (Clopidogrel for High Atherothrombotic Risk and Ischemic Stabilization, Management, and Avoidance) [17, 18], добавление клопидогрела к АСК у пациентов, перенесших ишемический инсульт или транзиторную ишемическую атаку, статистически значимо снижало частоту повторного инсульта. Что касается прасугрела, то данный препарат имеет минимальные колебания в выраженности антиагрегантного эффекта, поскольку он активируется преимущественно эстеразами кишечника и имеет небольшой процент метаболизма цитохромами печени, благодаря чему снижается зависимость перехода его в активную форму от функционального состояния последних, равно как и уменьшается число потенциальных межлекарственных взаимодействий [9]. К недостаткам прасугрела следует отнести наибольшую распространенность в своем классе фатальных кровотечений на фоне его приема, предостережения относительно которых указаны в большом количестве и в инструкции по применению препарата, противопоказание к применению у пациентов с инсультом и транзиторной ишемической атакой, а также высокую стоимость, превышающую таковую у клопидогрела и тикагрелора, даже среди генерических форм [9]. Тикагрелор также не имеет значимых колебаний своего антитромботического эффекта в общей популяции, поскольку он изначально является активным веществом и не нуждается в дополнительной трансформации ферментными системами организма человека [9]. Данный препарат по механизму действия обратимо связывается с рецепторами тромбоцитов, что одновременно служит преимуществом и недостатком [9]. С одной стороны, это обеспечивает быстрое начало и окончание действия, с другой — может являться проблемой у пациентов с низкой приверженностью к терапии, поскольку повышает риск недостаточного ингибирования тромбоцитов, который, в свою очередь, может ассоциироваться с ишемическими осложнениями. Другими недостатками тикагрелора являются необходимость двукратного приема в сутки, что потенциально способно снижать приверженность больных к лечению, его взаимосвязь с развитием такой нежелательной лекарственной реакции, как одышка, которая может существенно ограничивать активность пациента, высокий риск кровотечений, повышение риска гиперурикемии, необходимость контроля дозы ацетилсалициловой кислоты при ее сопутствующем применении, а также высокая стоимость препарата [9].

LEFT IMAGE

В ряде рандомизированных контролируемых исследований (РКИ) были продемонстрированы преимущества тикагрелора и прасугрела у пациентов с острым коронарным синдромом и/или тех больных, кому проводилось ЧКВ [19, 20]. В частности, в исследовании TRITON-TIMI 38 (Trial to Assess Improvement in Therapeutic Outcomes by Optimizing Platelet Inhibition with PrasugrelThrombolysis in Myocardial Infarction) у пациентов с ОКС и ЧКВ на фоне терапии прасугрелом в сравнении с клопидогрелом наблюдалось снижение частоты комбинированной первичной конечной точки в виде сочетания сердечнососудистой смертности, нефатального инфаркта миокарда или инсульта (отношение рисков (ОР) 0,82; 95% ДИ 0,73— 0,93; p=0,002), причем такие результаты были достигнуты главным образом благодаря уменьшению риска инфаркта миокарда (снижение ОтнР на 23,9%; 95% ДИ 12,7— 33,7; р<0,001) [19]. Тикагрелор сравнивался с клопидогрелом в исследовании PLATO (Study of Platelet Inhibition and Patient Outcomes), куда были включены пациенты с ОКС с подъемом сегмента ST, которым планировалось проведение ЧКВ, и больные с ОКС без подъема ST вне зависимости от тактики ведения [20]. В результате было установлено, что первичная конечная точка по критерию «эффективность» (сочетание сердечно-сосудистой смертности, инфаркта миокарда или инсульта) в группе тикагрелора регистрировалась реже по сравнению с терапией клопидогрелом (9,8% и 11,7% соответственно, ОР 0,84; 95% ДИ 0,77— 0,92; р<0,001).

 

Обнаруженные преимущества тикагрелора и прасугрела нашли отражение в действующих клинических рекомендациях — в Европейских рекомендациях по ведению пациентов с ОКС без подъема сегмента ST [21] и больных инфарктом миокарда с элевацией ST [1], а также Европейских рекомендациях по реваскуляризации миокарда [8] и рекомендациях по проведению ДАТ при ИБС [7]. В данных документах тикагрелор и прасугрел являются предпочтительными к назначению препаратами первого ряда у больных с ОКС и/или ЧКВ.

Однако следует иметь в виду, что исследования тикагрелора и прасугрела в сравнении с клопидогрелом, как и любое РКИ, имеют ряд ограничений [22, 23]. К наиболее значимым из них относятся жесткий отбор пациентов согласно критериям включения, в связи с чем в большинстве случаев такие результаты сложно экстраполировать на общую реальную популяцию больных; лимитированный возраст больных и ограничения по сопутствующим заболеваниям, которые в большинстве случае исключают вхождение в работу «очень пожилых» и полиморбидных пациентов; относительно короткий период наблюдения, следствием чего служит недостаточная мощность таких исследований в отношении редких или возникающих в отсроченный период времени событий; наличие частых мониторинговых визитов, что само по себе может способствовать совершенствованию условий выполнения работы, контролю и поддержанию на высоком уровне приверженности пациентов к терапии и, таким образом, приближению этих условий к «идеальным», отличным от реальной жизни. Необходимо принимать во внимание и, как правило, широкую доступность высокотехнологичных методов диагностики и лечения в центрах, на базе которых проводятся РКИ, а также сам по себе эффект плацебо, который тоже имеет влияние на полученные результаты. Наконец, РКИ не учитывают факт того, что то или иное лечебное или диагностическое воздействие в реальных условиях будет являться частью сложно организованной системы здравоохранения, а это, в свою очередь, также может оказывать эффекты на доступность и результативность таких манипуляций [22, 23]. Описанных недостатков лишены исследования реальной клинической практики, которые оперируют данными, полученными в условиях рутинной работы. Эти исследования в наибольшей степени приближены к обыденным условиям ведения больных и могут отслеживать динамику изучаемых показателей на протяжении долгосрочных периодов наблюдения [22, 23].

В отличие от РКИ в сравнительных исследованиях реальной клинической практики тикагрелора и прасугрела с клопидогрелом на протяжении последних лет появляется все больше данных, свидетельствующих о сопоставимой эффективности последнего при лучшем профиле безопасности у пациентов кардиологического профиля [24, 25]. Сходные выводы получены и в недавно проведенных метаанализах и систематических обзорах [26, 27]. Далее нам бы хотелось более подробно рассмотреть эти работы.

 

В 2018 г. был опубликован систематический обзор и метаанализ 16 исследований (10 РКИ и 6 наблюдательных работ), выполненных в период с 2007 по 2017 г., посвященный сравнению эффективности и безопасности клопидогрела и тикагрелора у пациентов c ОКС и стабильной ИБС [26]. Первичными конечными точками являлись общая смертность, инфаркт миокарда, инсульт, тромбоз стента и большие неблагоприятные сердечные события (смерть, инфаркт миокарда и/или инсульт). Вторичными конечными точками служили большие и малые кровотечения, жизнеугрожающие кровотечения и нежелательные лекарственные реакции. В работу вошли в общей сложности 25 805 больных: 12 891 получали тикагрелор, 12914 — клопидогрел. Подавляющее большинство больных (25 632 человека) имели ОКС (из них 12 992 с подъемом сегмента ST), остальные — стабильную ИБС. ЧКВ было проведено у 23 714 пациентов. Численность пациентов во включенных исследованиях варьировала от 37 до 18 624 человек, средний возраст в лечебных группах — от 53,7 до 71,7 года. В результате было установлено, что на фоне применения клопидогрела в сравнении с тикагрелором риск наступления первичной конечной точки статистически значимо не различается, причем это справедливо для всех ее компонентов — общей смертности (отношение шансов (ОШ) 0,83, 95% ДИ 0,67— 1,03; р=0,09), больших неблагоприятных сердечных событий (ОШ 0,64, 95% ДИ 0,41—1,01; р=0,06), инфаркта миокарда (ОШ 0,77, 95% ДИ 0,57—1,03; р=0,08), инсульта (ОШ 0,85, 95% ДИ 0,57—1,26; р=0,42) и тромбоза стента (ОШ 0,70, 95% ДИ 0,47—1,05; р=0,09). Прием тикагрелора ассоциировался со значимо повышенным риском кровотечений (ОШ 1,38, 95% ДИ 1,13—1,70; р=0,002) и отдельно больших (ОШ 1,52, 95% ДИ 1,01—2,29; р=0.04) и малых кровотечений (ОШ 1,57, 95% ДИ 1,30—1,89; р=0,00001). В дополнение к этому у пациентов, получавших тикагрелор, чаще наблюдались одышка (ОШ 2,64, 95% ДИ 1,87—3,72; р=0,00001) и случаи прекращения лечения (ОШ 5,67, 95% ДИ 1,26— 25,54; р=0,02) по сравнению с пациентами, получавшими клопидогрел.

alt

 

Другим исследованием, продемонстрировавшим сопоставимые терапевтические эффекты клопидогрела и тикагрелора у пациентов с ОКС, стал метаанализ, выполненный D. Wang и соавт. [27] в 2018 г. В него вошло 10 клинических исследований (8 РКИ и 2 контролируемых исследования с применением метода псевдорандомизации), в которых выполнялось сравнение эффективности и безопасности тикагрелора и клопидогрела у пациентов с ОКС. Численность пациентов, включенных в исследование, варьировала от 60 до 21 501 человека, период наблюдения — от 3 до 18 мес. В качестве конечной точки рассматривалась комбинированная конечная точка «инфаркт миокарда/инсульт/кровотечение/одышка». В объединенный анализ по частоте инфаркта миокарда было включено 8 исследований. Согласно его результатам, между группами тикагрелора и клопидогрела различий по частоте данного события обнаружено не было (ОШ 0,87; 95% ДИ 0,72—1,05, р=0,14). Аналогичным образом не было обнаружено различий между группами по частоте инсультов (ОШ 0,93, 95% ДИ 0,64—1,34, р=0,70) и кровотечений (ОШ 1,07, 95% ДИ 0,91—1,26, р=0,43). Но при этом, как и в описанных выше работах, в группе тикагрелора отмечался значимо более высокий риск возникновения одышки (ОШ 1,87, 95% ДИ 1,70—2,05, р<0,00001).

R.D. Turgeon и соавт. [24] в 2020 г. провели сравнительное исследование с использованием данных реальной клинической практики (регистр The Alberta Provincial Project for Outcome Assessment in Coronary Heart Disease), в котором анализировались эффективность и безопасность тикагрелора и клопидогрела у пациентов с ОКС старше 18 лет, перенесших ЧКВ в период с 1 апреля 2012 г. по 31 марта 2016 г. и выписанных живыми из стационара. Согласно критериям включения тикагрелор или клопидогрел должны были быть назначены в течение 31 дня после ЧКВ. Пациенты, ранее получавшие данные препараты (согласно дизайну исследования под этим понимался прием этих блокаторов P2Y12-рецепторов в период 120 дней, предшествующих процедуре реваскуляризации), из работы исключались. Также допускалось назначение АСК в дозе 81 мг, поскольку это входит в локальный стандарт оказания медицинской помощи при ИБС. Первичной конечной точкой являлось развитие больших неблагоприятных сердечных событий (сочетание общей смертности, госпитализации по поводу нефатального ОКС, процедур экстренной реваскуляризации, а также тромбоза стента) на протяжении 365 дней после исходного ЧКВ. В качестве вторичных конечных точек рассматривалось сочетание общей смертности, госпитализации в связи с ОКС или ишемическим инсультом, госпитализации в связи с большим кровотечением и поступление в отделение неотложной медицинской помощи ввиду возникновения одышки. Кроме того, оценивались приверженность к терапии, ее устойчивость и частота прекращения лечения. В исследование вошло 11 185 больных, из которых 7109 человек (63,6%) составили группу клопидогрела, остальные получали тикагрелор. Медиана возраста равнялась 61 году, в возрасте ≥75 лет в группах клопидогрела и тикагрелора было 20,2% и 13,6% больных соответственно. ОКС с подъемом сегмента ST имели 44,6% и 43,7% больных, ОКС без подъема сегмента ST — 39,8% и 41,3%, нестабильную стенокардию — 15,2% и 14,1%, инфаркт миокарда в анамнезе — 12,1% и 7,1%, ЧКВ в анамнезе — 13,4% и 11,7%, сахарный диабет — 25,4% и 23,7%, артериальную гипертонию — 68,3% и 62,1%, хронические заболевания легких — 10,0% и 3,6, удовлетворяли критериям включения упомянутого выше исследования PLATO [20] 79,3% и 79,1% пациентов соответственно (все цифры приведены для группы клопидогрела и тикагрелора соответственно). В группе тикагрелора пациенты в целом были несколько моложе и имели меньшее количество сопутствующих заболеваний по сравнению с группой клопидогрела. Терапия тикагрелором в сравнении с клопидогрелом не способствовала статистически значимому снижению риска наступления всех компонентов первичной конечной точки — больших неблагоприятных сердечных событий (скорректированное ОР 0,97; 95% ДИ 0,85— 1,10), общей смертности (ОР 1,19; 95% ДИ 0,87—1,62), ОКС (ОР 0,93; 95% 0,79—1,09), процедур реваскуляризации (ОР 0,90; 95% ДИ 0,73—1,10) и тромбоза стентов (ОР 1,66; 95% ДИ 0,88—3,12). Между группами также отсутствовали различия в частоте ишемического инсульта (ОР 1,35; 95% ДИ 0,75—2,40). Что касается профиля безопасности, то он был хуже у тикагрелора: на фоне его применения в сравнении с клопидогрелом чаще возникали большие кровотечения (ОР 1,51; 95% ДИ 1,29—1,78), желудочно-кишечные (ОР 2,02; 95% ДИ 1,52—2,68) и легочные (ОР 1,49; 95% ДИ 1,15—1,93) кровотечения. Кроме того, у пациентов, получавших тикагрелор, чаще регистрировались эпизоды одышки (ОР 1,98; 95% ДИ 1,47—2,65).

 

 

Имеются данные и о сопоставимой эффективности клопидогрела с прасугрелом. Здесь следует привести результаты двойного слепого РКИ третьей фазы TRILOGY-ACS (The Targeted Platelet Inhibition to Clarify the Optimal Strategy to Medically Manage Acute Coronary Syndromes) [25]. В исследовании сравнивали прасугрел и клопидогрел у пациентов с ОКС без подъема сегмента ST, которые получали медикаментозное лечение по поводу данного состояния (без процедур коронарной реваскуляризации, однако допускалось проведение диагностической коронароангиографии) и имели по крайней мере один из следующих факторов риска: возраст ≥60 лет, сахарный диабет, инфаркт миокарда в анамнезе, проведенную ранее процедуру реваскуляризации (более чем за 30 дней до включения в исследование). Основными критериями исключения являлись инсульт или транзиторная ишемическая атака в анамнезе, поражение почек, требующее проведения гемодиализа, прием антикоагулянтов. Нагрузочная доза клопидогрела составляла 300 мг, прасугрела — 30 мг; поддерживающая — 75 мг и 10 мг, соответственно, с уменьшением в группе прасугрела до 5 мг у пациентов старше 75 лет или при массе тела менее 60 кг. Первичной конечной точкой по критерию «эффективность» являлось сочетание сердечно-сосудистой смертности, инфаркта миокарда, инсульта, госпитализации по поводу нестабильной стенокардии, а также тромбоз стентов. Конечной точкой по критерию «безопасность» служили тяжелые и жизнеугрожающие кровотечения по критериям GUSTO (Global Use of Strategies to Open Occluded Coronary Arteries) и большие кровотечения по критериям TIMI (Thrombolysis in Myocardial Infarction), неассоциированные с аортокоронарным шунтированием. В исследование вошло 9326 пациентов, из них 7243 (77,7%) были в возрасте до 75 лет. В общей популяции больных 4663 человека (50%) получали клопидогрел, средний возраст составил 66 лет. Приблизительно 70% пациентов имели инфаркт миокарда без подъема ST, 30% — нестабильную стенокардию. В анамнезе инфаркт миокарда имели приблизительно 43% больных, ЧКВ — 26—27%, артериальную гипертонию — 82%, сахарный диабет — 38% пациентов. Средний период наблюдения составил 17,1 мес. По данным общего анализа включенных в исследование больных не было выявлено различий между группой клопидогрела и прасугрела по частоте первичной конечной точки как в отношении эффективности (ОР 0,96; 95% ДИ 0,86—1,07, р=0,45), так и безопасности (для жизнеугрожающих и тяжелых кровотечений по критериям GUSTO — ОР 0,83; 95% ДИ 0,48— 1,46, для больших кровотечений по критериям TIMI — ОР 1,23; 95% ДИ 0,84—1,81).

Еще одним важным вопросом является потенциальное влияние генетических полиморфизмов цитохрома 2С19 на антитромбоцитарный эффект клопидогрела (и отчасти прасугрела) и, как следствие, на риск тромботических событий, поскольку данные препараты должны активироваться в печени для проявления терапевтического эффекта. Предположение о взаимосвязи влияния полиморфизма цитохрома 2С19 на риск ишемических событий при применении клопидогрела и прасугрела опровергаются результатами работы J.A. Doll и соавт. [28], которые проанализировали данные генотипирования цитохрома 2С19 у пациентов, включенных в описанное выше исследование TRILOGY-ACS [25]. Результаты генотипирования были доступны у 5736 больных, из них у 2236 лиц имелись сведения о реактивности тромбоцитов. В зависимости от аллельной структуры 2С19 пациентов в группах клопидогрела и прасугрела разделили на лиц с нормальной и сниженной функцией данного цитохрома. В результате было обнаружено, что в группе клопидогрела пациенты с пониженной функцией 2С19 имели значимо большую реактивность P2Y12-рецепторов (ОР 39,93; 95% ДИ 30,00— 49,87) в сравнении с теми, у кого имелся его нормальный генотип. В группе прасугрела подобных различий выявлено не было (ОР 3,87; 95% ДИ -6,57—14,31). Однако частота наступления первичной конечной точки (сердечно-сосудистая смертность/инфаркт миокарда/инсульт) среди лиц со сниженной и нормальной активностью цитохрома 2С19 не различалась как на фоне лечения клопидогрелом (ОР 0,91; 95% ДИ 0,73—1,14), так и при использовании прасугрела (ОР 0,82; 95% ДИ 0,65—1,03). Различия в ее частоте между лечебными группами в зависимости от активности данного цитохрома также отсутствовали (р=0,495). В связи с этим исследователи пришли к выводу, что активность цитохрома 2C19 не влияет на частоту ишемических событий у пациентов, получающих как клопидогрел, так и прасугрел, и перед назначением данных препаратов в генотипировании цитохромов печени нет необходимости.

 

Актуальным вопросом также является переход от терапии одним блокатором P2Y12-рецепторов тромбоцитов на другой препарат того же класса. Такая необходимость может возникать по различным причинам: неэффективность лечения, нежелательные лекарственные реакции, высокая стоимость конкретного препарата из группы антиагрегантов, отсутствие приверженности к терапии и появление противопоказаний [9]. В регистровых исследованиях реальной клинической практики и в работах, посвященных анализу фармакодинамических показателей, изучалась возможность перевода пациентов с одного блокатора P2Y12-рецепторов на другой представитель этого же класса, причем как в условиях остро возникшего коронарного события, так и при хронической ИБС [9]. Исходя из этих данных, в острой ситуации (по прошествии ≤30 дней от возникновения острого коронарного события) во избежание снижения антиагрегантного эффекта при смене препарата рекомендуется использование однократной нагрузочной дозы блокатора P2Y12-рецепторов (600 мг клопидогрела, 60 мг прасугрела, 180 мг тикагрелора), на который переводится пациент. Нагрузочная доза должна назначаться через 24 ч после последнего приема исходного P2Y12-блокатора за исключением ситуации перехода с терапии клопидогрелом на лечение тикагрелором или прасугрелом. В последнем случае введение нагрузочной дозы последних происходит вне зависимости от времени последнего приема клопидогрела [9]. В ситуации смены антиагреганта в поздней фазе ишемического события (более 30 дней от его возникновения) или в условиях хронического состояния назначение нагрузочной дозы блокатора Р2Y12-рецепторов не требуется, за исключением ситуации перехода с тикагрелора на клопидогрел или прасугрел. В этом варианте рекомендуется применение нагрузочных доз данных препаратов (600 мг и 60 мг соответственно) через 24 ч после последнего приема тикагрелора [9].

LEFT IMAGE

С клинической точки зрения наиболее важное значение имеет вариант перевода пациента с лечения тикагрелором или прасугрелом на применение клопидогрела. Это носит название деэскалации (деинтенсификации) антиагрегантной терапии [29, 30]. В первую очередь такая тактика связана с повышенным риском развития кровотечений на фоне использования тикагрелора и прасугрела в отличие от клопидогрела [7, 29, 30]. В настоящее время появляются данные, доказывающие не только факт снижения риска кровотечений на фоне перевода на клопидогрел, но и высокую эффективность этой тактики в отношении профилактики развития ишемических событий, не отличающуюся от таковой при использовании тикагрелора и прасугрела, что в конечном счете улучшает прогноз для пациента. Здесь следует привести результаты двух исследований: The testing responsiveness to platelet inhibition on chronic antiplatelet treatment for acute coronary syndromes (TROPICAL-ACS) [30] и Timing of platelet inhibition after acute coronary syndrome (TOPIC) [31].

 

TROPICAL-ACS представляет собой международное Европейское многоцентровое рандомизированное открытое слепое исследование [30]. Целью работы являлось сравнение 2 стратегий терапии блокаторами P2Y12- рецепторов тромбоцитов у больных с ОКС, перенесших успешное ЧКВ, которым планировалась терапия прасугрелом на протяжении 12 мес после вмешательства. Первая стратегия лечения заключается в рутинном применении прасугрела на протяжении 12 мес в дозе 10 мг или 5 мг, что определяется инструкцией по применению препарата и действующими локальными стандартами оказания медицинской помощи. Данные пациенты сформировали контрольную группу. Вторая стратегия подразумевает возможную деэскалацию терапии блокаторами P2Y12- рецепторов, решение о реализации которой принималось на основании факта отсутствия повышенной реактивности тромбоцитов. Данные пациенты сформировали вторую группу (с возможной деэскалацией терапии). Под успешным ЧКВ понимается остаточный стеноз коронарной артерии <20% и кровоток в ней, соответствующий критериям TIMI 2 и выше. В исследование не включались больные младше 18 лет и старше 80 лет, имеющие в анамнезе инсульт, активное кровотечение из желудочно-кишечного тракта, получающие антикоагулянты, беременные женщины или планирующие беременность, перенесшие роды в предшествующие 90 дней, а также использующие медикаментозные контрацептивы. Всем участникам исследования после выписки из стационара назначался прасугрел: в первой группе — на 14 дней, во второй — на 7 дней. По прошествии 7 дней пациенты второй группы прекращали прием прасугрела и в течение следующей недели получали клопидогрел 75 мг/сут. По прошествии первых 2 нед лечения всем участникам проводили оценку функционального состояния тромбоцитов — агрегатометрию с использованием аденозиндифосфата. Результаты этого теста не оказывали никакого влияния на стратегию лечения в первой группе, и пациенты продолжали получать прасугрел на протяжении оставшихся 11,5 мес. Во второй же группе при отсутствии повышенной реактивности тромбоцитов (последняя определялась как уровень условных агрегационных единиц ≥46) больные продолжали принимать клопидогрел (алгоритм деэскалации) в течение следующих 11,5 мес, в случае ее наличия — переводились вновь на прасугрел до окончания исследования. Первичной конечной точкой являлась общая клиническая польза для больного, под которой подразумевалась частота ассоциированных ишемических событий (сердечно-сосудистая смертность, инфаркт миокарда, инсульт) и кровотечений (степень 2 и выше по градации BARC — Bleeding Academic Research Consortium, академического исследовательского консорциума по кровотечениям). В качестве вторичных конечных точек рассматривались компоненты первичной точки, а также тромбоз стента, необходимость в экстренной реваскуляризации и смертность от любых причин. Влияние деэскалационной терапии на конечные точки оценивалось в сравнении с терапией прасугрелом по критерию «не хуже». Период наблюдения равнялся 12 мес. Очный контрольный визит совершался на 14 день от начала исследования, и были запланированы три заочных визита в виде телефонных звонков через 30 дней, 6 мес и 12 мес. В работу вошло 2610 пациентов, из которых 1306 были рандомизированы в контрольную группу, остальные — в группу деэскалационной терапии. В данных группах инфаркт миокарда в анамнезе имели 12% и 11% больных, ИБС — 16% и 13%, сахарный диабет — 22% и 18%, ранее перенесли ЧКВ — 14% и 13%, исходно получали ацетилсалициловую кислоту — 26% и 23%, ингибиторы протонной помпы — по 13% больных соответственно. Средний возраст больных составлял 59 лет, 56% участников исследования имели инфаркт миокарда с элевацией сегмента ST. По данным агрегатометрии, в конце второй недели исследования повышенную реактивность тромбоцитов в группе деэскалации терапии имели 511 пациентов (39%). В результате исследования не было обнаружено различий ни по одной из конечных точек. Первичная конечная точка зафиксирована у 7% пациентов в группе деэскалационной терапии и у 9% лиц в контрольной группе (р для гипотезы «не хуже» = 0,0004; ОР 0,81; 95% ДИ 0,62—1,06; р для гипотезы «лучше» = 0,12). Несмотря на ранние сроки начала деэскалации, не было обнаружено и повышения риска наступления комбинированной конечной точки в виде сочетания сердечно-сосудистой смертности, инфаркта миокарда или инсульта — по 3% событий в каждой группе, р для гипотезы «не хуже» = 0,0115 (ОР 0,77; 95% ДИ 0,48— 1,21). Не отмечено различий между группами и в риске развития тромбоза стента (ОР 0,67; 95% 0,11—4,03). В группе деэскалации кровотечения градации BARC 2 и выше возникли в 5% случаев, в контрольной группе — у 6% больных (ОР 0,82; 95% ДИ 0,59—1,13; p=0,23). Авторы пришли к выводу, что стратегия раннего перевода пациентов с ОКС после ЧКВ под контролем функционального состояния тромбоцитов не хуже использования прасугрела с точки зрения пользы для пациентов и может являться рациональной альтернативой последнему походу.

 

В исследовании TOPIC, в отличие от представленного выше TROPICAL-ACS, было продемонстрировано, что стратегия перехода с терапии тикагрелором или прасугрелом на прием клопидогрела не только «не хуже», но и имеет ряд преимуществ [31]. TOPIC являлось одноцентровым рандомизированным открытым контролируемым исследованием, проведенным во Франции в 2014—2016 гг. Его цель заключалась в сравнительном анализе эффектов от перевода больных с ОКС, перенесших ЧКВ, с ДАТ в виде сочетания ацетилсалициловой кислоты с тикагрелором или прасугрелом на ДАТ в форме фиксированной комбинации ацетилсалициловой кислоты и клопидогрела. Критериями включения служили наличие ОКС, требующего ЧКВ в течение 72 ч, назначение при выписке из стационара ацетилсалициловой кислоты в сочетании с тикагрелором или прасугрелом, отсутствие больших неблагоприятных событий на протяжении месяца после ЧКВ, возраст больных старше 18 лет. Из исследования исключались лица с внутричерепными кровоизлияниями в анамнезе, большими ишемическими событиями (авторы не описывают, что понимается под ними) в течение 1 мес после ЧКВ, большими кровотечениями, согласно градациям BARC, на протяжении последних 12 мес, находящиеся на неопределенно долгой терапии антикоагулянтами, а также беременные. На протяжении первого месяца после ОКС и ЧКВ все больные получали ДАТ тикагрелором 90 мг дважды в сутки или прасугрелом 10 мг один раз в сутки. В дальнейшем они рандомизировались либо в группу со сменой (деэскалацией) ДАТ на ацетилсалициловую кислоту 75 мг + клопидогрел 75 мг, либо в группу ДАТ без изменений (т. е. с продолжением назначенной исходно ДАТ с тикагрелором или прасугрелом). Всем больным также рекомендовался, но не был строго обязателен, прием ингибиторов протонной помпы для снижения риска желудочно-кишечных кровотечений. Первичной составной конечной точкой служило сочетание сердечно-сосудистой смертности, процедур экстренной реваскуляризации, инсультов, кровотечений BARC ≥2 на протяжении одного года после исходного ОКС. Частота каждого события анализировалась по отдельности. В качестве дополнительной конечной точки служил также тромбоз стента. Кроме того, с помощью опросников оценивалась приверженность больных к назначенной терапии. Период наблюдения равнялся одному году. В исследование было включено 646 пациентов (по 323 человека в группе со сменой ДАТ и в группе без изменений), средний возраст составил 60,0±10,2 лет, 82% приходилось на лиц мужского пола, 40% имели инфаркт миокарда с подъемом сегмента ST, 60% — нестабильную стенокардию или инфаркт миокарда без подъема сегмента ST. ИБС в анамнезе обнаруживалась у 30% больных, сахарный диабет — у 27%, артериальная гипертония — у 48% пациентов. Ингибиторы протонной помпы получали 99% пациентов. Исходно в составе ДАТ тикагрелор был назначен у 43% больных, прасугрел — в 57% случаев. Авторы обнаружили, что первичная конечная точка наступила у 13,4% пациентов в группе ДАТ с клопидогрелом и у 26,3% пациентов в группе неизмененной ДАТ с применением тикагрелора или прасугрела (ОР 0,48; 95% ДИ 0,34—0,68; р<0,01). Между группами отсутствовали различия в частоте ишемических событий (р=0,36). В группе деэскалации ДАТ с использованием клопидогрела наблюдался статистически значимо меньший риск развития кровотечений в целом (ОР 0,39; 95% ДИ 0,27—0,57, р<0,01), а также кровотечений BARC≥2 (ОР 0,30; 95% ДИ 0,18—0,50, p<0,01). Таким образом, в исследовании TOPIC было доказано, что стратегия деэскалации ДАТ с заменой тикагрелора/прасугрела на клопидогрел имеет преимущества в снижении риска кровотечений при как минимум сопоставимом профиле эффективности.

Иным, не менее важным вопросом является рациональный подход к дифференцированному выбору антитромбоцитарных препаратов у пациентов старших возрастных групп. Это связано с рядом причин. Во-первых, в настоящее время наблюдается тенденция к общемировому старению населения, связанная с увеличением продолжительности жизни [32]. Во-вторых, по мере увеличения возраста растет и распространенность сопутствующих заболеваний, в том числе и ИБС [33]. В-третьих, у пожилых больных наблюдаются изменения активности ферментных систем (прежде всего цитохромов печени) и чаще встречается нарушение функции почек [33]. Эти особенности отражаются на профиле безопасности лекарственных препаратов в принципе и антиагрегантов, в частности, а также повышают риск нежелательных межлекарственных взаимодействий в связи с полипрагмазией.

alt

 

Аспекты применения блокаторов P2Y12-рецепторов тромбоцитов у пожилых пациентов изучались в рандомизированном открытом исследовании Ticagrelor or prasugrel versus clopidogrel in elderly patients with an acute coronary syndrome: optimization of antiplatelet treatment in patients aged older than 70 years (POPular AGE) [34]. Целью исследования являлся анализ эффектов клопидогрела по сравнению с тикагрелором и прасугрелом у пациентов в возрасте 70 лет и старше с ОКС без подъема сегмента ST. Основными критериями исключения являлись прием ДАТ, предшествующий исходной госпитализации, ожидаемая продолжительность жизни менее 1 года, планируемое большое хирургическое вмешательство. В него вошло 1003 пациента, из них 501 человеку был назначен клопидогрел, остальным — тикагрелор или прасугрел. Средний возраст больных составил 77 лет, 37% — женщины, сахарный диабет имели 29% больных. Период наблюдения равнялся 12 мес. Согласно полученным результатам, в группе клопидогрела значимо реже встречались большие и малые кровотечения по критериям PLATO (PLATelet inhibition and patient Outcomes) в сравнении с группой тикагрелора/прасугрела (17,6% vs 23,1%, р=0,03). Фатальные кровотечения на фоне терапии клопидогрелом не возникали в принципе (0%), при лечении тикагрелором/прасугрелем отмечались у 1% пациентов (р=0,03). Конечная точка, представляющая собой общую клиническую пользу (сочетание смертности, инфарктов миокарда, инсультов, больших и малых кровотечений по критериям PLATO), зарегистрирована у 27,3% больных в группе клопидогрела и у 30,7% пациентов в группе тикагрелора/прасугрела (р для гипотезы «не хуже» = 0,06). Приверженность на фоне лечения клопидогрелом была выше по сравнению с использованием прасугрела/тикагрелора (76% и 51% соответственно). Авторы пришли к выводу, что применение клопидогрела у пациентов 70 лет и старше, перенесших ОКС без подъема ST, представляет собой оправданную и целесообразную тактику ведения больных.

 

Одной из важных стратегий реперфузионной терапии у пациентов с ОКС с подъемом сегмента ST является фибринолиз. Он используется в отсутствие противопоказаний в первые 12 ч после дебюта ишемической симптоматики в ситуации, когда по тем или иным причинам выполнение ЧКВ не представляется возможным. Здесь следует отметить, что, согласно Европейским рекомендациям по ведению пациентов с ОКС и подъемом сегмента ST, при выполнении фибринолиза препаратом выбора среди P2Y12- блокаторов является клопидогрел. Это подтверждается высоким классом и уровнем рекомендаций (IА). Также эксперты рекомендуют именно его применение в составе ДАТ у данной категории пациентов (рекомендация IC класса).

Приблизительно 6—8% пациентов, перенесших ЧКВ, в силу различных причин (фибрилляция предсердий, механические протезы, венозные тромбоэмболические события) требуют назначения оральных антикоагулянтов (ОАК) помимо ДАТ. Согласно Европейским рекомендациям по ДАТ, в такой ситуации препаратом выбора из группы P2Y12-блокаторов является клопидогрел [7]. В частности, его применение в сочетании с АСК рекомендуется перед процедурой стентирования у пациентов, принимающих ОАК (рекомендация IC класса), а также после нее до 12 мес в зависимости от соотношения рисков ишемических событий и кровотечений (рекомендации IIa и IIb класса). Кроме того, эксперты делают особое указание на то, что у данной категории больных иные P2Y12- блокаторы (тикагрелор, прасугрел) как часть тройной антитромботической терапии применять не следует (рекомендация IIIc класса).

В настоящее время на российском рынке доступен клопидогрел под торговым названием «Плагрил» (Dr. Reddy’s Laboratories Ltd) и его фиксированная комбинация с АСК — «Плагрил А» (Dr. Reddy’s Laboratories Ltd). Уникальность препарата «Плагрил» заключается в том, что он получил одобрение FDA (Food and Drug Administration, Управления по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США) и внесен в ее Orange Book, в группу терапевтической эквивалентности А, что указывает на высокое качество данного воспроизведенного лекарственного средства и его соответствие оригинальному препарату [35]. Высокое качество препарата «Плагрил» прежде всего обусловлено высокими требованиями, предъявляемыми к субстанции, из которой изготавливается препарат, и высоким качеством ее производства, соответствующим стандартам GMP (Good Manufacturing Practice). Что касается препарата «Плагрил А», то преимущества данной фиксированной комбинации заключаются в особой форме выпуска в виде капсул с модифицированным высвобождением, благодаря чему повышается удобство применения препарата, снижается риск потенциальных нежелательных лекарственных реакций и, что самое важное, повышается приверженность пациента к терапии, что в конечном итоге способствует снижению риска неблагоприятных сердечно-сосудистых событий [36].

Таким образом, исходя из представленных данных, можно сделать вывод о том, что клопидогрел представляет собой P2Y12-блокатор, сочетающий в себе оптимальный профиль высокой эффективности и безопасности при необходимости проведения дезагрегантной терапии. Это подтверждается включением препарата в ведущие международные клинические рекомендации [1—3, 7, 8, 21]. Клопидогрел является антитромбоцитарным препаратом первого выбора при проведении двойной и тройной антитромботической терапии у пациентов с фибрилляцией предсердий, а также после выполнения тромболизиса. Кроме того, клопидогрел имеет преимущества у пациентов с симптомным атеросклерозом сонных артерий и артерий нижних конечностей, перенесших стентирование. Наконец, в настоящее время появляется все больше доказательств благоприятных эффектов деэскалации антиагрегантной терапии у больных с ИБС и ЧКВ в анамнезе с заменой предшествующих схем на данный антитромбоцитарный препарат без потери эффективности, но с улучшением аспектов безопасности фармакотерапии.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов. The authors declare no conflict of interest.

Литература:

 

1. Ibanez B, James S, Agewall S, Antunes MJ, Bucciarelli-Ducci C, Bueno H, Caforio ALP, Crea F, Goudevenos JA, Halvorsen S, Hindricks G, Kastrati A, Lenzen MJ, Prescott E, Roffi M, Valgimigli M,tion: The Task Force for the management of acute myocardial infarction in patients presenting with ST-segment elevation of the European Society of Cardiology (ESC). Eur Heart J. 2018;39(2):119-177. https://doi.org/10.1093/eurheartj/ehx393, дата доступа 16.09.20.

2. Knuuti J, Wijns W, Saraste A, Capodanno D, Barbato E, Funck-Brentano C, Prescott E, Storey RF, Deaton C, Cuisset T, Agewall S, Dickstein K, Edvardsen T, Escaned J, Gersh BJ, Svitil P, Gilard M, Hasdai D, Hatala R, Mahfoud F, Masip J, Muneretto C, Valgimigli M, Achenbach S, Bax JJ; ESC Scientific Document Group. 2019 ESC Guidelines for the diagnosis and management of chronic coronary syndromes. Eur Heart J. 2020 Jan 14;41(3):407-477. https://doi.org/10.1093/eurheartj/ehz425, , дата доступа 16.09.20.

3. Aboyans V, Ricco JB, Bartelink MEL, Björck M, Brodmann M, Cohnert T, Collet JP, Czerny M, De Carlo M, Debus S, Espinola-Klein C, Kahan T, Kownator S, Mazzolai L, Naylor AR, Roffi M, Röther J, Sprynger M, Tendera M, Tepe G, Venermo M, Vlachopoulos C, Desormais I; ESC Scientific Document Group. 2017 ESC Guidelines on the Diagnosis and Treatment of Peripheral Arterial Diseases, in collaboration with the European Society for Vascular Surgery (ESVS): Document covering atherosclerotic disease of extracranial carotid and vertebral, mesenteric, renal, upper and lower extremity arteriesEndorsed by: the European Stroke Organization (ESO)The Task Force for the Diagnosis and Treatment of Peripheral Arterial Diseases of the European Society of Cardiology (ESC) and of the European Society for Vascular Surgery (ESVS). Eur Heart J. 2018;39(9):763-816. https://doi.org/10.1093/eurheartj/ehx095, , дата доступа 16.09.20.

4. Kandaswamy E., Zuo L. Recent Advances in Treatment of Coronary Artery Disease: Role of Science and Technology. Int J Mol Sci. 2018;19(2). pii: E424. https://doi.org/10.3390/ijms19020424, дата доступа 16.09.20.

5. Смертность от болезней сердца и сосудов достигла минимума c 2010 года. Ссылка активна на 18.05.2020. Smertnost’ ot boleznej serdtsa i sosudov dostigla minimuma c 2010 goda. (In Russ.) Accessed May 18, 2020. https://iz.ru/722507/elina-khetagurova/smertnost-ot-bolezneiserdtca-i-sosudov-dostigla-minimuma-c-2010-goda, дата доступа 16.09.20.

6. Franchi F, Angiolillo DJ. Novel antiplatelet agents in acute coronary syndrome. Nat Rev Cardiol. 2015;12(1):30-47. https://doi.org/10.1038/nrcardio.2014.156, дата доступа 16.09.20.

7. Valgimigli M, Bueno H, Byrne RA, Collet JP, Costa F, Jeppsson A, Jüni P, Kastrati A, Kolh P, Mauri L, Montalescot G, Neumann FJ, Petricevic M, Roffi M, Steg PG, Windecker S, Zamorano JL, Levine GN; ESC Scientific Document Group; ESC Committee for Practice Guidelines (CPG); ESC National Cardiac Societies. 2017 ESC focused update on dual antiplatelet therapy in coronary artery disease developed in collaboration with EACTS: The Task Force for dual antiplatelet therapy in coronary artery disease of the European Society of Cardiology (ESC) and of the European Association for Cardio-Thoracic Surgery (EACTS). Eur Heart J. 2018;39(3):213-260. https://doi.org/10.1093/eurheartj/ehx419, дата доступа 16.09.20.

8. Neumann FJ, Sousa-Uva M, Ahlsson A, Alfonso F, Banning AP, Benedetto U, Byrne RA, Collet JP, Falk V, Head SJ, Jüni P, Kastrati A, Koller A, Kristensen SD, Niebauer J, Richter DJ, Seferovic PM, Sibbing D, Stefanini GG, Windecker S, Yadav R, Zembala MO; ESC Scientific Document Group. 2018 ESC/ EACTS Guidelines on myocardial revascularization. Eur Heart J. 2019;40(2):87-165. https://doi.org/10.1093/eurheartj/ehy394, дата доступа 16.09.20.

9. Koski R, Kennedy B. Comparative Review of Oral P2Y12 Inhibitors. P T. 2018;43(6):352-357.

10. Остроумова О.Д., Кочетков А.И., Переверзев А.П., Кравченко Е.В., Казюлин А.Н., Андреев Д.Н., Павлеева Е.Е. Взаимосвязь между сочетанным применением различных представителей класса ингибиторов протонной помпы с антитромбоцитарными препаратами и риском сердечно-сосудистых осложнений. Терапевтический архив. 2019;91(8):118-126. Ostroumova OD, Kochetkov AI, Pereverzev AP, Kravchenko EV, Kazyulin AN, Andreev DN, Pavleeva EE. The relationship between the combined use of various proton pump inhibitors with antiplatelet drugs and the risk of cardiovascular complications. Therapeutic Archive. 2019;91(8):118-126. (In Russ.)

11. Кочетков А.И., Остроумова О.Д., Кравченко Е.В., Бондарец О.В., Гусева Т.Ф. Сочетанная терапия ингибиторами протонной помпы и клопидогрелом: фокус на сердечно-сосудистый риск. Consilium Medicum. 2019;21(1):56-66. Kochetkov AI, Ostroumova OD, Kravchenko EV, Bondaretc OV, Guseva TF. Combined therapy with proton pump inhibitors and clopidogrel — focus on cardiovascular risk. Consilium Medicum. 2019;21(1):56-66. (In Russ.) https://doi.org/10.26442/20751753.2019.1.190194, дата доступа 16.09.20.

12. Yusuf S, Zhao F, Mehta SR, Chrolavicius S, Tognoni G, Fox KK; Clopidogrel in Unstable Angina to Prevent Recurrent Events Trial Investigators. Effects of clopidogrel in addition to aspirin in patients with acute coronary syndromes without ST-segment elevation. N Engl J Med. 2001;345(7):494-502. https://doi.org/10.1056/NEJMoa010746, дата доступа 16.09.20.

13. Sabatine MS, Cannon CP, Gibson CM, López-Sendón JL, Montalescot G, Theroux P, Claeys MJ, Cools F, Hill KA, Skene AM, McCabe CH, Braunwald E; CLARITY-TIMI 28 Investigators. Addition of clopidogrel to aspirin and fibrinolytic therapy for myocardial infarction with ST-segment elevation. N Engl J Med. 2005;352(12):1179-1189. https://doi.org/10.1056/NEJMoa050522, дата доступа 16.09.20.

14. Steinhubl SR, Berger PB, Mann JT 3rd, Fry ET, DeLago A, Wilmer C, Topol EJ; CREDO Investigators. Clopidogrel for the Reduction of Events During Observation. Early and sustained dual oral antiplatelet therapy following percutaneous coronary intervention: a randomized controlled trial. JAMA. 2002;288(19):2411-2420. https://doi.org/10.1001/jama.288.19.2411, дата доступа 16.09.20.

15. Ringleb PA, Bhatt DL, Hirsch AT, Topol EJ, Hacke W; Clopidogrel Versus Aspirin in Patients at Risk of Ischemic Events Investigators. Benefit of clopidogrel over aspirin is amplified in patients with a history of ischemic events. Stroke. 2004;35(2):528-532. https://doi.org/10.1161/01.STR.0000110221.54366.49, дата доступа 16.09.20.

16. Sacco RL, Diener HC, Yusuf S, Cotton D, Ounpuu S, Lawton WA, Palesch Y, Martin RH, Albers GW, Bath P, Bornstein N, Chan BP, Chen ST, Cunha L, Dahlöf B, De Keyser J, Donnan GA, Estol C, Gorelick P, Gu V, Hermansson K, Hilbrich L, Kaste M, Lu C, Machnig T, Pais P, Roberts R, Skvortsova V, Teal P, Toni D, Vandermaelen C, Voigt T, Weber M, Yoon BW; PRoFESS Study Group. Aspirin and extended-release dipyridamole versus clopidogrel for recurrent stroke. N Engl J Med. 2008;359(12):1238-1251. https://doi.org/10.1056/NEJMoa0805002, дата доступа 16.09.20.

17. Bhatt DL, Fox KA, Hacke W, Berger PB, Black HR, Boden WE, Cacoub P, Cohen EA, Creager MA, Easton JD, Flather MD, Haffner SM, Hamm CW, Hankey GJ, Johnston SC, Mak KH, Mas JL, Montalescot G, Pearson TA, Steg PG, Steinhubl SR, Weber MA, Brennan DM, Fabry-Ribaudo L, Booth J, Topol EJ; CHARISMA Investigators. Clopidogrel and aspirin versus aspirin alone for the prevention of atherothrombotic events. N Engl J Med. 2006;354(16):1706-1717. https://doi.org/10.1056/NEJMoa060989, дата доступа 16.09.20.

18. Bhatt DL, Flather MD, Hacke W, Berger PB, Black HR, Boden WE, Cacoub P, Cohen EA, Creager MA, Easton JD, Hamm CW, Hankey GJ, Johnston SC, Mak KH, Mas JL, Montalescot G, Pearson TA, Steg PG, Steinhubl SR, Weber MA, Fabry-Ribaudo L, Hu T, Topol EJ, Fox KA; CHARISMA Investigators. Patients with prior myocardial infarction, stroke, or symptomatic peripheral arterial disease in the CHARISMA trial. J Am Coll Cardiol. 2007;49(19):1982-1988. https://doi.org/10.1016/j.jacc.2007.03.025, дата доступа 16.09.20.

19. Wiviott SD, Braunwald E, McCabe CH, Montalescot G, Ruzyllo W, Gottlieb S, Neumann FJ, Ardissino D, De Servi S, Murphy SA, Riesmeyer J, Weerakkody G, Gibson CM, Antman EM; TRITON-TIMI 38 Investigators. Prasugrel versus clopidogrel in patients with acute coronary syndromes. N Engl J Med. 2007;357(20):2001-2015. https://doi.org/10.1056/NEJMoa0706482, дата доступа 16.09.20.

20. Wallentin L, Becker RC, Budaj A, Cannon CP, Emanuelsson H, Held C, Horrow J, Husted S, James S, Katus H, Mahaffey KW, Scirica BM, Skene A, Steg PG, Storey RF, Harrington RA; PLATO Investigators, Freij A, Thorsén M. Ticagrelor versus clopidogrel in patients with acute coronary syndromes. N Engl J Med. 2009;361(11):1045-1057. https://doi.org/10.1056/NEJMoa0904327, дата доступа 16.09.20.

21. Roffi M, Patrono C, Collet JP, Mueller C, Valgimigli M, Andreotti F, Bax JJ, Borger MA, Brotons C, Chew DP, Gencer B, Hasenfuss G, Kjeldsen K, Lancellotti P, Landmesser U, Mehilli J, Mukherjee D, Storey RF, Windecker S; ESC Scientific Document Group. 2015 ESC Guidelines for the management of acute coronary syndromes in patients presenting without persistent ST-segment elevation: Task Force for the Management of Acute Coronary Syndromes in Patients Presenting without Persistent ST-Segment Elevation of the European Society of Cardiology (ESC). Eur Heart J. 2016;37(3):267-315. https://doi.org/10.1093/eurheartj/ehv320, дата доступа 16.09.20.

22. Monti S, Grosso V, Todoerti M, Caporali R. Randomized controlled trials and real-world data: differences and similarities to untangle literature data. Rheumatology (Oxford). 2018;57(57 Suppl 7):vii54-vii58. https://doi.org/10.1093/rheumatology/key109, дата доступа 16.09.20.

23. Saturni S, Bellini F, Braido F, Paggiaro P, Sanduzzi A, Scichilone N, Santus PA, Morandi L, Papi A. Randomized Controlled Trials and real life studies. Approaches and methodologies: a clinical point of view. Pulm Pharmacol Ther. 2014;27(2):129-138. https://doi.org/10.1016/j.pupt.2014.01.005, дата доступа 16.09.20.

24. Turgeon RD, Koshman SL, Youngson E, Har B, Wilton SB, James MT, Graham MM. Association of Ticagrelor vs Clopidogrel With Major Adverse Coronary Events in Patients With Acute Coronary Syndrome Undergoing Percutaneous Coronary Intervention. JAMA Intern Med. 2020;180(3):420-428. https://doi.org/10.1001/jamainternmed.2019.6447, дата доступа 16.09.20.

25. Roe MT, Armstrong PW, Fox KA, White HD, Prabhakaran D, Goodman SG, Cornel JH, Bhatt DL, Clemmensen P, Martinez F, Ardissino D, Nicolau JC, Boden WE, Gurbel PA, Ruzyllo W, Dalby AJ, McGuire DK, Leiva-Pons JL, Parkhomenko A, Gottlieb S, Topacio GO, Hamm C, Pavlides G, Goudev AR, Oto A, Tseng CD, Merkely B, Gasparovic V, Corbalan R, Cinteză M, McLendon RC, Winters KJ, Brown EB, Lokhnygina Y, Aylward PE, Huber K, Hochman JS, Ohman EM; TRILOGY ACS Investigators. Prasugrel versus clopidogrel for acute coronary syndromes without revascularization. N Engl J Med. 2012;367(14):1297-13.

26. Guan W, Lu H, Yang K. Choosing between ticagrelor and clopidogrel following percutaneous coronary intervention: A systematic review and Meta-Analysis (2007-2017). Medicine (Baltimore). 2018;97(43):e12978. https://doi.org/10.1097/MD.0000000000012978, дата доступа 16.09.20.

27. Wang D, Yang XH, Zhang JD, Li RB, Jia M, Cui XR. Compared efficacy of clopidogrel and ticagrelor in treating acute coronary syndrome: a meta-analysis. BMC Cardiovasc Disord. 2018 Nov 29;18(1):217. https://doi.org/10.1186/s12872-018-0948-4, дата доступа 16.09.20.

28. Doll JA, Neely ML, Roe MT, Armstrong PW, White HD, Prabhakaran D, Winters KJ, Duvvuru S, Sundseth SS, Jakubowski JA, Gurbel PA, Bhatt DL, Ohman EM, Fox KA; TRILOGY ACS Investigators. Impact of CYP2C19 Metabolizer Status on Patients With ACS Treated With Prasugrel Versus Clopidogrel. J Am Coll Cardiol. 2016;67(8):936-947. https://doi.org/10.1016/j.jacc.2015.12.036, дата доступа 16.09.20.

29. Angiolillo DJ, Patti G, Chan KT, Han Y, Huang WC, Yakovlev A, Paek D, Del Aguila M, Girotra S, Sibbing D. De-escalation from ticagrelor to clopidogrel in acute coronary syndrome patients: a systematic review and meta-analysis. J Thromb Thrombolysis. 2019;48(1):1-10. https://doi.org/10.1007/s11239-019-01860-7, дата доступа 16.09.20.

30. Sibbing D, Aradi D, Jacobshagen C, Gross L, Trenk D, Geisler T, Orban M, Hadamitzky M, Merkely B, Kiss RG, Komócsi A, Dézsi CA, Holdt L, Felix SB, Parma R, Klopotowski M, Schwinger RHG, Rieber J, Huber K, Neumann FJ, Koltowski L, Mehilli J, Huczek Z, Massberg S; TROPICAL-ACS Investigators. Guided de-escalation of antiplatelet treatment in patients with acute coronary syndrome undergoing percutaneous coronary intervention (TROPICAL-ACS): a randomised, open-label, multicentre trial. Lancet. 2017;390(10104):1747-1757. https://doi.org/10.1016/S0140-6736(17)32155-4, дата доступа 16.09.20.

31. Cuisset T, Deharo P, Quilici J, Johnson TW, Deffarges S, Bassez C, Bonnet G, Fourcade L, Mouret JP, Lambert M, Verdier V, Morange PE, Alessi MC, Bonnet JL. Benefit of switching dual antiplatelet therapy after acute coronary syndrome: the TOPIC (timing of platelet inhibition after acute coronary syndrome) randomized study. Eur Heart J. 2017;38(41):3070-3078. https://doi.org/10.1093/eurheartj/ehx175, дата доступа 16.09.20.

32. Остроумова О.Д., Кочетков А.И., Черняева М.С. Артериальная гипертензия у пациентов пожилого и старческого возраста в свете новых Европейских рекомендаций 2018 года. Рациональная фармакотерапия в кардиологии. 2018;14(5):774-784. Ostroumova OD, Kochetkov AI, Chernyaeva MS. Arterial Hypertension in Older Adults in the Light of New European Guidelines 2018. Rational Pharmacotherapy in Cardiology. 2018;14(5):774-784. (In Russ.) https://doi.org/10.20996/1819-6446-2018-14-5-774-784, дата доступа 16.09.20.

33. Оганов Р.Г., Симаненков В.И., Бакулин И.Г., Бакулина Н.В., Барбараш О.Л., Бойцов С.А., Болдуева С.А., Гарганеева Н.П., Дощицин В.Л., Каратеев А.Е., Котовская Ю.В., Лила А.М., Лукьянов М.М., Морозова Т.Е., Переверзев А.П., Петрова М.М., Поздняков Ю.М., Сыров А.В., Тарасов А.В., Ткачева О.Н., Шальнова С.А. Коморбидная патология в клинической практике. Алгоритмы диагностики и лечения. Кардиоваскулярная терапия и профилактика. 2019;18(1):5-66. Oganov RG, Simanenkov VI, Bakulin IG, Bakulina NV, Barbarash OL, Boytsov SA, Boldueva SA, Garganeeva NP, Doshchitsin VL, Karateev AE, Kotovskaya YV, Lila AM, Lukyanov MM, Morozova TE, Pereverzev AP, Petrova MM, Pozdnyakov YM, Syrov AV, Tarasov AV, Tkacheva ON, Shalnova SA. Comorbidities in clinical practice. Algorithms for diagnostics and treatment. Cardiovascular Therapy and Prevention. 2019;18(1):5-66. (In Russ.) https://doi.org/10.15829/1728-8800-2019-1-5-66, дата доступа 16.09.20.

34. Bavry AA. Randomized Comparison of Clopidogrel Versus Ticagrelor or Prasugrel in Patients of 70 years or Older With Non-ST-Elevation Acute Coronary Syndrome — POPular AGE. Ссылка активна на 18.05.2020. https://www.acc.org/latest-in-cardiology/clinical-trials/2019/08/30/09/59/ popular-age, дата доступа 16.09.20.

35. Orange Book Preface. Ссылка активна на 18.05.20. https://www.fda.gov/drugs/development-approval-process-drugs/ orange-book-preface, дата доступа 16.09.20.

36. Leslie KH, McCowan C, Pell JP. Adherence to cardiovascular medication: a review of systematic reviews. J Public Health (Oxf). 2019;41(1):e84-e94. https://doi.org/10.1093/pubmed/fdy088, дата доступа 16.09.20.

 

 

Репринт подготовлен по заказу компании «Эбботт». Информация исключительно для медицинских и фармацевтических работников. Подлежит распространению только в рамках мероприятий, связанных с повышением профессионального уровня медицинских фармацевтических работников, включая специализированные выставки, конференции, СМИ.