Эффекты телмисартана и его комбинаций на динамику офисного артериального давления: результаты проспективного наблюдательного исследования ТАЙНА

icon

Эффекты телмисартана и его комбинаций на динамику офисного артериального давления: результаты проспективного наблюдательного исследования ТАЙНА

Эффекты телмисартана и его комбинаций на динамику офисного артериального давления: результаты проспективного наблюдательного исследования ТАЙНА

alt

Кардиология
alt
alt

Артериальная гипертония (АГ) остается одним из самых распространенных сердечно-сосудистых заболеваний в мире и важнейшим фактором риска развития сердечно-сосудистых осложнений (ССО), прежде всего, инфаркта миокарда и инсульта [1,2].

По данным Всемирной организации здравоохранения [3] на сегодняшний день в мире АГ страдают около 1,13 млрд человек, то есть, приблизительно каждый четвертый мужчина и каждая пятая женщина, из них контролируют артериальное давление (АД) лишь менее 20%. Прогнозы экспертов также не утешительны – распространенность АГ в ближайшее будет иметь тенденцию к увеличению, и к 2025 г. численность лиц с этим заболеванием в общемировом масштабе может возрасти до 1,5 млрд человек [1,3]. В Российской федерации встречаемость АГ также остается высокой, составляя до 47% среди мужчин и около 40% – среди женщин в возрасте до 65 лет [2]. Усугубляет ситуацию и отсутствие должного контроля АД среди наших соотечественников. Так, согласно данным С.А. Шальновой и соавт. [4] около 18% больных АГ не принимают антигипертензивные препараты в принципе, а еще 16%  лечатся неэффективно и не достигают целевых цифр АД. Здесь необходимо отметить, что отсутствие контроля АД служит крайне важным прогностически неблагоприятным фактором. В частности, с величиной систолического АД (САД)≥140 мм рт.ст. ассоциировано приблизительно 70% общего бремени смертности и инвалидизации, в том числе, из-за ишемической болезни сердца, на которую в такой ситуации приходится 4,9 млн случаев, геморрагического и ишемического инсульта (2,0 и 1,5 млн случаев, соответственно) [1]. Согласно результатам исследования NHANES III (Third National Health and Nutrition Examination Survey) [5] отсутствие должного контроля АД ведет к увеличению общей смертности в 1,77 раза, смертности, связанной с сердечно-сосудистыми заболеваниями – приблизительно в 2,2 раза, а летальных исходов вследствие церебро-васкулярных более – более чем в 3 раза.

alt

 


В 2018 г. произошел пересмотр Европейских рекомендаций по диагностике и лечению АГ [1], а в 2020 г. Научно-практическим советом Минздрава Рос сийской Федерации были одобрены и вышли в свет обновленные клинические рекомендации «Артериальная гипертензия у взрослых» [2]. Важнейшим ре зультатом обоих документов явился пошаговый алго ритм антигипертензивной терапии (АГТ), в котором, во-первых, указано, что большинству пациентов с АГ, т.е. всем больным с АГ 2-3 степени вне зависимости от риска и всем больным при наличии высокого/очень высокого риска ССО на старте показано назначение комбинированной АГТ именно в виде фиксированных комбинаций (ФК; «стратегия одной таблетки»), а во вторых, прописано сочетание конкретных классов ан тигипертензивных препаратов (АГП), которое должно применяться на каждом этапе. В качестве стартовой терапии абсолютному большинству пациентов с АГ эксперты постулируют необходимость применения ФК блокатора ренин-ангиотензин-альдостероновой си стемы (РААС), т.е. блокаторов рецепторов к ангиотен зину II (БРА) или ингибиторов ангиотензинпревра щающего фермента (иАПФ) в сочетании с тиазидным или тиазидоподобным диуретиком или антагонистом кальция (АК). В рекомендациях также оставлена «ниша» для антигипертензивной монотерапии – такой подход допустимо использовать у пациентов низкого риска с АГ 1 степени с САД<150 мм рт.ст., пациентов старчес кого возраста (в возрасте ≥80 лет) и/или при наличии синдрома старческой астении («хрупкие» больные).

Среди БРА одним из эталонных представителей по праву можно назвать телмисартан – препарат с уникальными фармакологическими свойствами, способный, помимо выраженной антигипертензивной активности, эффективно снижать сердечно-сосудистый риск, что доказано в одном из самых крупномасштабных исследований по изучению АГП – исследовании The Ongoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial (ONTARGET) [6,7], а также обеспечивать высокий уровень органопротекции, бла гоприятно влиять на углеводный и липидный обмен [8-11]. На сегодняшний день созданы новые ФК телмисартана с амлодипином и гидрохлоротиазидом, полностью соответствующие требованиям и принципам, изложенным в современных рекомендациях по АГ [1,2]. Несмотря на то, что отдельные АГП, входящие в состав данных ФК, хорошо изучены во множестве рандомизированных контролируемых исследованиях и имеют длительный опыт применения у пациентов с АГ и ожидается, что их комбинации в форме одной таблетки также будут демонстрировать высокую эф фективность – тем не менее, требуются исследования, особенно реальной клинической практики, подтверждающие эту гипотезу. Такие работы в настоящее время имеются в единичных количествах [12-17]. 

В Российской Федерации при поддержке компании Dr.Reddy’s было проведено наблюдательное исследование ТАЙНА (ТелмисартАн для Инициации и продолжения аНтигипертензивной терАпии: кросс-сек торальное фармакоэпидемиологическое и проспективное наблюдательное исследование в России) – не интервенционная проспективная многоцентровая сравнительная наблюдательная эпидемиологическая программа, целью которой была оценка эффективности и безопасности препарата телмисартана, применяемого в монотерапии или в комбинации с гидрохлоротиазидом или амлодипином, соответственно, в рутинной клинической практике у пациентов с диагностированной АГ, не достигших целевых уровней АД.

 

Материал и методы 

Этические аспекты 

Разрешение на проведение данной наблюдательной программы было выдано Независимым междисциплинарным комитетом по этической экспертизе клинических исследований (выписка из протокола заседания № 20 от 15.12.2017 г.). 

Исследование проводилось согласно протоколу, в соответствии с Конституцией Российской Федерации; положениями Хельсинкской декларации в последней редакции, общими этическими принципами надлежащей клинической практики (Good Clinical Trials, GCP) и принципами надлежащей эпидемиологической практики (Good Epidemiology Practice, GEP) и другими применимыми требованиями законодательства Российской Федерации. 

Участие пациентов в наблюдательной программе было добровольным. Пациент имел право отказаться от участия в проводимом исследовании на любой его стадии. До включения пациента в программу иссле дователь или со-исследователь объяснял ему характер программы, отвечал на все вопросы и получал письменное информированное согласие от каждого пациента на участие и предоставление обезличенных персональных данных для последующей обработки результатов проекта и их целевого использования.

LEFT IMAGE

Дизайн исследования 

Исследование представляло собой неинтервен ционную проспективную многоцентровую сравнитель ную наблюдательную эпидемиологическую программу, которая была проведена в медицинских учреждениях Российской Федерации. В программе приняли участие врачи-кардиологи и/или терапевты, работающие в амбулаторных лечебных учреждениях. Изучаемая в рамках наблюдательной программы терапия включала телмисартан (монотерапия); телмисартан+гидрохлоротиазид; телмисартан+амлодипин.

Исследуемые лекарственные средства (телмисартан, гидрохлоротиазид, амлодипин) назначали в стандартном режиме и в соответствии с утвержденной инструкцией по медицинскому применению. Для каждого участника исследования дозы исследуемых препаратов и их режимы дозирования были выбраны в соответствии с требованиями зарегистрированной инструкции по медицинскому применению на каждый из назначаемых препаратов. Решение о назначении пациенту телмисартана (в монотерапии или в комбинации с гидрохлоротиазидом или амлодипином, соответствен но) производилось врачом-исследователем до включения пациента в наблюдательную программу.

 

В рамках настоящей наблюдательной программы оценивались данные по эффективности и переносимости телмисартана, применяемого в монотерапии или в комбинации с гидрохлоротиазидом или амлодипином в течение первых 12 нед с момента назначения врачом. Продолжительность участия каждого пациента в настоящей наблюдательной программе составила не более 12 нед. 

Врач приступал к сбору данных пациента после получения от него информированного согласия и подписания соответствующей формы информированного согласия на участие в исследовании и при условии соблюдения всех критериев включения и невключения/исключения. 

В рамках исследования ТАЙНА было запланировано 4 визита. Визит 1 – скрининг. Визит 2 – через 4 нед от момента включения пациента на фоне изучаемой АГТ. Визит 3А – телефонный звонок пациенту через 8 нед от момента включения пациента в исследование, проводился в случае достижения целевого уровня АД по данным офисного измерения АД и данным самоизмерения АД пациентом на визите 2. Визит 3Б – амбулаторный прием пациента врачом через 8 нед от момента включения пациента в исследование. Визит 3Б про водился в случае недостижения целевого уровня АД по данным офисного измерения АД и данным само измерения АД пациентом на визите 2. Визит 4 – 12 нед от момента включения пациента (рис. 1). Далее наблюдение за состоянием здоровья пациента продолжалось в рамках рутинной клинической практики, назначение терапии производилось согласно показаниям. 

Перечень процедур в рамках визитов, полностью соответствовал перечню процедур, проводимых в дан ной популяции пациентов в рутинной клинической практике. К пациентам не применялись никакие до полнительные диагностические или контрольные про цедуры, кроме применяемых в обычной клинической практике; для анализа полученных данных использо вались эпидемиологические методы.

 

Пациенты 

В наблюдательную программу было включено 1999 пациентов в возрасте от 18 до 90 лет с диагностиро ванной АГ (код по международной классификации болезней [МКБ-10]: I10, Эссенциальная [первичная] гипертензия), не достигших целевых показателей АД или не получавших АГТ, которым был назначен тел мисартан в монотерапии или в комбинации с гидро хлоротиазидом или амлодипином. На этапе cкрининга выбыли двое пациентов, 108 человек выбыли из ис следования досрочно. Таким образом, полностью завершили наблюдательную программу 1889 пациентов.

alt

 

Критерии включения в исследование: мужчины и женщины в возрасте≥18 лет, подписавшие форму информированного согласия и имеющие диагноз артериальной гипертензии (код по МКБ-10: I10, эссенциальная [первичная] гипертензия); уровень офисного АД на момент включения >140 мм рт.ст. для систолического и/или >90 мм рт.ст. для диастолического; недостижение целевых показателей АД на предшествующей антигипертензивной терапии, либо отсутствие антигипертензивной терапии; предшествующее включению в программу решение врача назначить терапию препаратом телмисартан в монотерапии или в комбинации с гидрохлоротиазидом или амлодипином в амбулаторных условиях, согласно инструкции по медицинскому применению. 

Критерии невключения в исследование: прием телмисартана и исследуемых препаратов в течение последних 90 дней до включения пациента в исследование; диагностированная злокачественная гипертензия (почечное кровотечение, экссудаты или папиллярный отек); вторичная АГ; нежелание пациента самостоятельно регистрировать параметры АД в домашних условиях; любое клинически значимое отклонение, способное, по мнению врача-исследователя, негативно повлиять на безопасность участия данного пациента в настоящей наблюдательной программе или на оценку исследуемых параметров эффективности и безопасности, предусмотренных в рамках настоящей наблюдательной программы; беременность, период лактации; любое состояние, препятствующее, по мнению врача исследователя, включению в настоящую наблюдательную программу (алкогольная, наркотическая или лекарственная зависимость, недееспособность и т.д.); участие в другой наблюдательной программе или клиническом исследовании в последние 30 дней до включения пациента в настоящую наблюдательную программу; появление сведений о гиперчувствительности, значимых нежелательных реакциях или противопоказаний к применению телмисартана; нежелание пациента следовать указаниям врача. 

Критерии исключения из исследования: участники могли отказаться от участия в исследовании в любой момент по собственному запросу, либо они могли быть в любой момент досрочно исключены из исследования по решению исследователя или спонсора по причинам, связанным с безопасностью, поведением или административным причинам. В случае неявки участника в центр в назначенное время следовало приложить все усилия для установления связи с ним, при любых обстоятельствах следовало приложить все усилия для регистрации исхода у пациента. Исследователь запрашивал причину досрочного прекращения участия пациента в исследовании и соответствующим образом документировал ее. Также участника следовало попросить совершить заключительный визит в центр. Если участник досрочно прекратил участие в исследо вании и отозвал согласие на разглашение будущей информации, дальнейшие оценки не производили, сбор дополнительных данных не осуществляли. Спонсор хранил и продолжал использовать все данные, собранные до отзыва согласия.

Критерии оценки эффективности терапии по рутинно измеряемому АД включали в себя динамику АД и % достижения целевого АД по рутинному измерению на 4 и 12 нед лечения. 

Критерии оценки безопасности терапии. Оценка безопасности и переносимости терапии проводилась на основании данных дневника пациента, а также результатов клинико-лабораторных методов обследования в клиническом центре. Оценка нежелательных реакций при приеме телмисартана в монотерапии или в комбинации с гидрохлоротиазидом или амлодипином проводилась ежедневно в период приема терапии и регистрировалась пациентом в дневнике пациента (в виде субъективных жалоб), а также врачом-иссле дователем на визитах 2, 3А, 3Б, 4 (на 4, 8 и 12 нед лечения, соответственно) на основании данных физикального осмотра, клинико-лабораторных методов обследования. 

Итоговое количество пациентов, включенных в общую популяцию, в которой проводилась назначенная терапия, составило 1933 человека (758 мужчин и 1175 женщин, средний возраст 57,0-59,3 лет). В ходе программы телмисартан в соответствии с назначением принимали (не менее одной дозы) в качестве монотерапии 1019 пациентов, телмисартан в комбинации с гидрохлоротиазидом – 668 пациентов, телмисартан в комбинации с амлодипином – 246 пациентов (табл. 1 и 2).

В качестве сопутствующей терапии в группах мо нотерапии телмисартаном, комбинированной терапии телмисартаном/гидрохлоротиазидом и телмисарта ном/амлодипином чаще всего выступали ацетилсалициловая кислота (соответственно, 11,4%, 11,7%, 9,8%), бисопролол (соответственно, 11,5%, 13%, 11,4%), аторвастатин (соответственно, 11,8%, 12,4%, 8,5%) или розувастатин (соответственно, 5,5%, 7,5%, 7,7%). 

Исходные показатели САДиДАД были статистически значимо ниже у пациентов, получавших монотерапию телмисартаном по сравнению с пациентами, получавшими исследуемую комбинированную терапию тел мисартаном и гидрохлоротиазидом или амлодипином (р≤0,05).

Статистическая обработка данных проводилась с использованием языка программирования для статистической обработки данных R. В ходе анализа предусматривалась возможность расширения используемых методов в случае необходимости для проведения качественной обработки данных.

 

alt
alt

 

По всем анализируемым параметрам был выполнен статистический анализ в зависимости от типа переменной. Описательная статистика количественных данных представлена с помощью следующих характеристик: среднее арифметическое, стандартное отклонение, медиана, квартили, минимум, максимум и коэффициент вариации. Качественные/категориальные данные описаны с помощью частот (долей и/или процентов). 

Категориальные (качественные) данные были описаны с помощью частот, процентов или долей. Сравнение частот показателей между группами пациентов с различной терапией (телмисартан [монотерапия], телмисартан+гидрохлоротиазид и телмисартан+амлодипин) проводилось с помощью критерия χ2 Пирсона в том случае, если в каждой ячейке частота была ≥5, иначе – с помощью точного критерия Фишера. 

Интервальные (количественные) данные были описаны с помощью среднего арифметического, стандартного отклонения, медианы, нижнего (25%) и верхнего (75%) квартилей, минимума, максимума и коэффициента вариации. Сравнение значений показателей между группами пациентов с различной терапией (телмисартан [монотерапия], телмисартан+гидрохлоротиазид и телмисартан+амлодипин) проводилось с помощью H-критерия Краскела-Уоллисса (тест для нескольких независимых выборок, распределенных по отличному от нормального закону распределения) или с помощью дисперсионного анализа (ANOVA) для независимых выборок, если данные в каждой группе соответствовали нормальному закону распределения. В случае обнаружения статистически значимых различий дополнительно было проведено попарное сравнение данных показателя между группами с помощью непараметрического U-критерия Манна-Уитни для двух независимых выборок, распределенных по отличному от нормального закону распределения, или с помощью параметрического t-критерия Стьюдента для независимых выборок, если данные в каждой группе соответствовали нормальному закону распределения. Множественные сравнения проводились с использованием поправки Беньямини-Йекутили.

Проверка на соответствие нормальному закону распределения проводилась с помощью критерия Шапиро-Уилка.

 

 

Результаты 

Динамика АД по данным рутинного измерения на 4 и 12 нед лечения 

При анализе динамики показателя САД по данным рутинного измерения статистически значимые(p<0,001) различия были зарегистрированы на протяжении всего исследования во всех изучаемых группах терапии (табл. 3).

alt

 

Значения САД на визите 1 (скрининг) были статистически значимо (р<0,001) ниже у пациентов группы телмисартан (монотерапия) по сравнению со значениями САД пациентов группы телмисартан+гидрохлоротиазид и по сравнению со значениями САД пациентов группы телмисартан+амлодипин. На визите 2 (4 нед) значения САДу пациентов группы телмисартан (монотерапия) были статически значимо (р=0,017) ниже, чем значения САД у пациентов группы телмисартан+гидрохлоротиазид. 

Значения ДАД по данным рутинного измерения статистически значимо различались у пациентов различных групп на разных визитах. При сравнении значений ДАД на визите 1 (скрининг) было выявлено статистически значимое (р<0,001) различие между пациентами групп телмисартан (монотерапия) и телмисартан+гидрохлоротиазид, телмисартан (монотерапия) и телмисартан+амлодипин. На визите 2 (4 нед) значения ДАД были статистически значимо (р=0,011) ниже у пациентов группы телмисартан (монотерапия) по сравнению с аналогичными значениями пациентов группы телмисартан+гидрохлоротиазид. Обобщенные результаты измерений представлены в табл. 3.

Таким образом, во всех исследуемых группах терапии наблюдалось значительное снижение показателей через 4 нед терапии (визит 2) и через 12 нед терапии (визит 4) относительно исходного уровня (визит 1).

 

Достижение целевого АД на 4 и 12 нед лечения по данным рутинного измерения 

Результаты оценки достижения целевого уровня АД (<140/90 мм рт. ст.) пациентами по данным рутинного измерения на 4 и 12 нед представлены на рис. 2. 

Как видно из полученных данных, на 4 нед доля пациентов, достигших целевого уровня АД, на фоне монотерапии телмисартаном была статистически значи мо больше чем у пациентов двух других групп. На 12 нед терапии статистически значимые различия между группами терапии не были выявлены (рис. 2). 

На визите скрининга у пациентов, которым была назначена монотерапия телмисартаном, чаще всего фиксировались дозы 40 мг (в 53,3% случаев), 80 мг (в 38,7% случаев) и 20 мг (в 6,3% случаев). При на значении комбинированной терапии телмисартаном и гидрохлоротиазидом использовали чаще всего дозы телмисартана 80 мг (у 61,2% пациентов) и 40 мг (у 37,7% пациентов). При назначении комбинированной терапии телмисартаном и амлодипином в 64,2% случаев использовалась доза телмисартана 80 мг, в 33,3% случаев – доза 40 мг.

 

Оценка безопасности и переносимости терапии

На протяжении всей программы исследуемая терапия пациентами переносилась хорошо. В ходе исследования было зарегистрировано 47 нежелательных явлений (НЯ) у 36 пациентов: 31 НЯ при монотерапии телмисартаном, 5 НЯ при лечении телмисартаном в комбинации с гидрохлоротиазидом и 11 НЯ при лече нии телмисартаном в комбинации с амлодипином.

alt

 

Был зарегистрирован один случай развития НЯ, отвечающий критериям серьезности – смерть после монотерапии телмисартаном, но связь с приемом препарата расценена как маловероятная. 

Большинство зарегистрированных в ходе наблюдательной программы НЯ разрешились к концу исследования, в четырех случаях дата разрешения НЯ неизвестна, в двух случаях на момент завершения участия в исследовании НЯ продолжалось. 

Количество пациентов с НЯ (р=0,031) и количество пациентов с несерьезными НЯ (p=0,039) статистически значимо различалось между группами терапии. НЯ в группе монотерапии телмисартаном были выявлены у 2,45% пациентов (25 человек из 1019), в группе терапии телмисартаном и гидрохлоротиазидом – у 0,75% пациентов (5 человек из 668), в группе терапии телмисартаном и амлодипином – у 2,44% пациентов (6 человек из 246). 

При сравнении частоты регистрации отдельных НЯ не было выявлено достоверных различий (р≥0,05) по частоте встречаемости НЯ у пациентов после приема каждого исследуемого типа терапии. 

Связь с применением исследуемой терапии была установлена в 28 случаях: в 12 случаях связь была расценена как вероятная, в 15 – как возможная, в 1 – как определенная. В остальных случаях связи НЯ с приемом исследуемых препаратов нет (маловероятная). Количество пациентов, у которых НЯ были связаны с применением исследуемой терапии, статистически значимо не различалось между группами терапии (p=0,093). 

В группе монотерапии телмисартаном и в группе комбинированной терапии телмисартаном и гидрохлоротиазидом на момент окончания исследования относительно исходного уровня установлено статистически значимое снижение частоты встречаемости клинически значимых отклонений по результатам оценки состояния желудочно-кишечного тракта, сердечно-сосудистой, эндокринной, дыхательной, костно-мышечной, нервной, репродуктивной и мочевыделительной систем (р<0,05). В группе комбиниро ванной терапии телмисартаном и амлодипином статистически значимое снижение частоты встречаемости клинически значимых отклонений установлено при сравнении данных на конец исследования относительно исходного уровня по результатам оценки сердечно сосудистой и эндокринной систем (р<0,05).

 

Обсуждение 

В настоящее время АГ рассматривается как одно из главных инициальных звеньев сердечно-сосудистого континуума, в основе патогенеза которого важная роль принадлежит изменениям нейрогуморальных факторов, и, прежде всего, активации РААС [18]. На сегодняшний день идентифицированы и наиболее полно изучены два вида рецепторов ангиотензина II в орга низме человека – первого и второго типа. Многочисленными исследованиями доказано, что активация рецепторов ангиотензина II первого типа играет важную роль в процессах гипертрофии левого желудочка и фиброзе сердечной мышцы, в постинфарктном ремоделировании миокарда, в формировании поражения почечного аппарата при АГ и возникновении нефросклероза, гипертрофии медии артерий и повышении их жесткости, в развитии эндотелиальной дисфункции и, наконец, потенцирует атеротромботические события [19,20].

 

LEFT IMAGE

БРА в последнее десятилетие являются одним из основных классов АГП. Отличительная особенность БРА от другого класса блокаторов РААС – иАПФ – исключительно хороший профиль переносимости, сопоставимый с плацебо, позволяющий увеличить приверженность пациентов к лечению и тем самым повысить его эффективность и улучшить прогноз [1,2]. Кроме того, механизм действия иАПФ состоит в подавлении активности ангиотензинпревращающего фермента, который реализует превращение ангиотензина I в ангиотензин II. Вместе с тем в организме ангиотензин II синтезируется и через другие пути, в частности, в тканях он образуется под действием химаз [21]. Такие пути иАПФ не способны контролировать, в результате чего угнетение РААС этой группой АГП может оказаться недостаточно эффективным. В отличие от иАПФ БРА в качестве своей мишени имеют рецепторы ангиотензина II первого типа (АТ1), и, блокируя их, тем самым наиболее полным образом исключают прямое негативное влияние ангиотензина II на сердечно-сосудистую систему.

 

В результате настоящего исследования было продемонстрировано, что в каждой из трех изучаемых схем АГТ уже на 4 нед лечения произошло статистически значимое (p<0,001) снижение САД и ДАД относи тельно исходного уровня, которое стало еще более выраженным на 12 нед терапии (p<0,001). На 4 нед доля пациентов, достигших целевого уровня АД (<140/90 мм рт.ст.), в группе монотерапии телмисартаном составила 74,3%, в группе телмисартан+гидрохлоротиазид – 69,1%, в группе телмисартан+амлодипин – 67,6%.Доля пациентов, достигших целевого уровня АД (<140/90 мм рт. ст.) на 12 нед лечения в группе телмисартана увеличилась до 91,7%, в группе телмисартан+гидрохлоротиазид возросла до 89,6%, в группе телмисартан+амлодипин – до 92,8%. 

На протяжении всей программы исследуемая те рапия пациентами переносилась хорошо. Большинство зарегистрированных в ходе наблюдательной программы НЯ разрешились к концу исследования. При сравнении частоты регистрации отдельных НЯ не было вы явлено статистически значимых различий (р≥0,05) по частоте встречаемости нежелательных явлений у пациентов после приема каждого исследуемого типа терапии. 

Такие результаты соотносятся с данными ряда клинических исследований. 

В частности, в проспективном многоцентровом рандомизированном исследовании EVERESTE (EValu ation de l'Efficacité RESiduelle du TElmisartan) [22] на протяжении 12 нед анализировали антигипертензивную эффективность по данным динамики офисного АД и АД при самоизмерении в группах телмисартана (n=217) и периндоприла (n=218). Стартовая дозировка телмисартана равнялась 40 мг, периндоприла – 4 мг с возможностью удвоения доз каждого АГП через 6 нед при недостижении целевого ДАД<90 мм рт.ст. В группе периндоприла удвоение дозы потребовалось статистически значимо (p=0,005) большему числу пациентов по сравнению с больными, принимавшими телмисартан (соответственно, 55% и 41% лиц в каждой группе). В конце периода наблюдения было выявлено, что в сравнении с группой периндоприла, в группе телмисартана произошло статистически значимо более выраженное снижение ДАД как при офисном измерении в кабинете врача (-6,3 мм рт.ст и -8,8 мм рт.ст., соответственно, p=0,002), так и при самостоятельном измерении пациентами (-5,1 мм рт.ст и -6,6 мм рт.ст., соответственно, p=0,03). Сходным образом у пациентов, получавших телмисартан, по сравнению с группой периндоприла имело место статистически значимо более выраженное снижение САД при клиническом измерении врачом и при самоизмерении больными (р=0,016 и р=0,004 между группами, соответственно). Также в группе телмисартана по сравнению с группой периндоприла статистически значимо большее количество пациентов достигли целевых значений САД<140 мм рт.ст. (46% и 32%, соответственно, p<0,005) и ДАД (58% и 46%, соответ ственно, p<0,01). Имеются данные о преимуществах телмисартана и над лизиноприлом в снижении офисного АД [23].

Также проводились сравнительные исследования [24,25] по оценке влияния на офисное АД телмисартана и других представителей класса БРА. В частности, Т. Nishimura с соавт. [24] продемонстрировали, что телмисартан статистически значимо (p<0,05) лучше снижает офисное САД и ДАД в отличие от валсартана, лозартана и кандесартана, а также обладает наибольшей продолжительностью действия. 

Ряд работ [26,27] посвящен сравнению антигипертензивных свойств телмисартана и β-блокаторов. Так, L. Alcocer и соавт. [26] обнаружили, что телмисартан 80 мг статистически значимо (p=0,03) лучше снижает офисное САД, чем атенолол 50 мг (ΔСАД -21,7 мм рт.ст. и -11,8 мм рт.ст., соответственно). А.F. Freytag и соавт. [27] в многоцентровом двойном слепом рандомизированном исследовании на протяжении 26 нед изучали эффективность и переносимость телмисартана (n=325) и атенолола (n=164). Титрация дозы препаратов зависела от достижения целевого ДАД≤90 мм рт.ст. либо его снижения на 10 и более мм рт.ст. В результате было обнаружено, что телмисартан способствует статистически значимо (p=0,005) более выраженно снижению офисного САД в сравнении с атенололом (ΔСАД -20,9 мм рт.ст. и -16,7 мм рт.ст., соответственно). Также в группе телмисартана, в отличие от группы атенолола, у большего числа больных отмечено снижение офисного САД на 10 мм рт.ст. и более (80% и 68% пациентов, соответственно, р=0,003).

 

Рассмотренные выше данные, доказывающие преимущества телмисартана в снижении офисного АД в сравнении с другими АГП, можно объяснить уникальными фармакокинетическими свойствами данного препарата: телмисартан имеет очень высокую аффинность к АТ1. В исследовании H. Kakuta и соавт. [28] in vitro выявлено наибольшее сродство телмисартана к рецепторам к АТ1 среди прочих БРА – аффинность к АТ1 увеличивалась в порядке лозартан≤валсартан≤кандесартан<олмесартан<телмисартан. Кроме того, в исследованиях in vivo [29] показан эффективный и длительный антагонизм телмисартана в отношении к ангиотензину II – последний даже в высоких концентра циях не смог реактивировать заблокированные телмисартаном АТ1, что еще раз подчеркивает прочность связи телмисартана с ними. 

Добавление гидрохортиазида к монотерапии телмисартаном позволяет повысить эффективность последней и обеспечить должный контроль АД у пациентов, у которых ранее не удалось достичь целевых цифр АД. Здесь заслуживает внимания объединенный анализ 7 рандомизированных клинических исследований, выполненный в 2013 г. S.E. Kjeldsen и соавт. [12]. Его целью явилось изучение антигипертензивной эффективности (анализировалось офисное АД) и переносимости различных доз ФК телмисартан/гидрохлоротиазид в сравнении с монотерапией телмисартаном в двух подгруппах пациентов – в возрасте 65 лет и старше и среди больных моложе 65 лет. В работу вошли в общей сложности 3654 пациента, группу пожилых лиц (≥65 лет) составили 688 лиц (18,8%), в возрастную группу до 65 лет было включено 2966 больных (81,2%). Пациенты имели АГ 1-3 степени, период наблюдения в среднем равнялся 8 нед. Среднее исходное САД/ДАД в группе ≥65 лет находилось на уровне 165,8/100,7 мм рт.ст., в группе до 65 лет – 157,8/101,8 мм рт.ст. телмисартан назначался в дозах 40-80 мг,гидрохлоротиазид –12,5-25 мг. Как показали результаты анализа, комбинированная терапия телмисартаном в сочетании с гидрохлоротиазидом обеспечивала более выраженное снижение САД по сравнению с монотерапией телмисартаном, причем, наиболее выраженное его уменьшение отмечалось на фоне применения комбинации доз телмисартан 80 мг/гидрохлоротиазид 25 мг среди пациентов с исходно самым высоким уровнем САД. Так, среди больных в возрасте ≥65 лет в четырех подгруппах с исходным САД<150 мм рт.ст., от 150 до 160 мм рт.ст., от 160 до 170 мм рт.ст., а также ≥170 мм рт.ст. снижение САД соста вило, соответственно, -15,7, -21,6, -30,0, и -35,5 мм рт.ст. Аналогичные параметры среди больных до 65 лет равнялись, соответственно, -18,7, -24,7, -30,8 и -40,7 мм рт.ст. Комбинированная схема приводила к большей частоте достижения целевого САД в сравне нии с монотерапией телмисартаном. Что касается ди намики ДАД, то сходным образом комбинация телмисартан 80 мг/гидрохлоротиазид 25 мг способство вала наиболее существенному уменьшению уровня ДАД в обеих группах в сравнении с прочими иссле дуемыми режимами АГТ. Так, среди пациентов в воз расте ≥65 лет, в подгруппах с исходным ДАД<100 мм рт.ст., от 100 до 105 мм рт.ст. и ≥105 мм рт.ст., его снижение, соответственно, составило -17,7, -18,6, и -21,8 мм рт.ст. Те же показатели в группе пациентов до 65 лет равнялись, соответственно, -16,4, -17,2 и -20,2 мм рт.ст. В подгруппе больных в возрасте 65 лет и старше снижение АД на фоне применения комбинации телмисартан 80 мг/гидрохлоротиазид 25 мг составляло -30,1/-19,0 мм рт.ст., на фоне монотерапии телмисартаном в дозе 80 мг АД снижалось на -21,7/ -13,0 мм рт.ст. Важно подчеркнуть, что как комбинированная АГТ с гидрохлоротиазидом, так и монотерапия телмисартаном обладали хорошим профилем переносимости вне зависимости от возрастной категории больных, а частота нежелательных реакций в обеих возрастных группах была сопоставима с плацебо.

alt

 

Комбинированная АГТ телмисартаном в сочетании с амлодипином также повышает антигипертензивную эффективность проводимого лечения и имеет преимущества перед монотерапией своими отдельными компонентами. В частности, это было подтвержено в двойном слепом рандомизированном контролируемом международном исследовании S. Neldam и соавт. [13], в котором анализировалась эффективность и безопасность трех схем терапии – ФК амлодипин/телмисартан в дозах 10+40 мг и 10+80 мг и монотерапией амлодипином 10 мг у пациентов с АГ, не достигших контроля АД (критерием чего служил сохраняющийся уровень офисного ДАД≥90 мм рт.ст.) после вводного 6-недельного периода терапии амлодипином в дозе 10 мг. В данную работу вошли пациенты в возрасте ≥18 лет и диагностированной АГ. Основными критериями невключения служили уровень офисного АД≥200/120 мм рт.ст. на этапе скрининга до начала вводного периода терапии амлодипином, либо АД≥180/120 мм рт.ст. после его окончания, симптомная хроническая сердечная недостаточность (III-IV функционального класса по классификации Нью-Йоркской ассоциации сердца), уровень креатинина крови >265 мкмоль/л, снижение его клиренса <30 мл/мин, беременность. Период наблюдения равнялся 8 нед. В итоговый анализ вошли данные 947 больных, средний возраст 56,5±9,9 лет, 55,8% – женщины, исходное АД до вводной монотерапии амлодипином – 159,6±12,3/101,4±5,1 мм рт.ст., после ее завершения – 147,6±9,8/95,6±4,0 мм рт.ст. В конце периода наблюдения в группах ФК амлодипин/телмисартан 10+80 мг и 10+40 мг в сравнении с терапией амлодипином 10 мг наблюдались статистически значимо (p<0,001 во всех случаях) более выраженное снижение офисного САД/ДАД, соответственно, на -3,9/-2,8 мм рт.ст. и -3,7/-2,8 мм рт.ст., более высокая частота достижения целевого АД (<140/90 мм рт.ст.) – 60,3/66,5% и 58,8/63,7% для групп ФК и 50,2/51,1% для пациентов, находящихся на монотерпии амлодипином, и более высокая встречаемость ответа на АГТ (которая трактовалась как уровень офисного АД<140/90 мм рт.ст., либо его снижение на 10/15 мм рт.ст. и более) – 65,8/68,7% и 64,7/66,0% на фоне приема ФК амлодипин/телмисартан 10+80 мг и 10+40 мг, соответственно, и 54,1/53,4% в группе амлодипина. Распространенность НЯ в виде периферических отеков была небольшой (6,7-8,5%), и статистически значимо не отличалась между группами, однако здесь следует отметить, что пациенты исходно скринировались на предмет непереносимости амлодипина 10 мг, и при ее наличии из исследования исключались. Таким образом на осно вании результатов исследования S. Neldam и соавт. [13] можно сделать вывод, что АГТ ФК амлодипин/телмисартан обладает более выраженной антигипертензивной эффективностью по сравнению с монотерапией амлодипином 10 мг, и перевод пациентов на такое комбинированное лечение ассоциируется с увеличением количества лиц, достигающих эффективного контроля АД. 

Аналогичные результаты, подтверждающие большую антигипертензивную эффективность и лучший профиль безопасности комбинированной АГТ телмисартаном и амлодипином по сравнению с монотерапией амлодипином получены и в исследовании A. Sharma и соавт. [14]. 

Еще в одной работе [15] выполнялся сравнительный анализ эффективности АГТ ФК амлодипин/телмисартан в низкой дозе (5+40 мг) и монотерапии отдельными компонентами такой комбинации, но в высоких дозах – амлодипином 10 мг и телмисартаном 80 мг при АГ легкой и умеренной степени. В исследование вошли 96 пациентов в возрасте 18-60 лет, у которых на фоне терапии либо амлодипином 5 мг либо телмисартаном 40 мг отсутствовал контроль АД и САД и/или ДАД на ходилось в пределах 140-179 мм рт.ст. и 90-109 мм рт.ст., соответственно. Период наблюдения равнялся 2 мес. Уровень АД оценивался с помощью офисного метода измерения во время контрольных визитов через 2, 4 и 8 нед после инициации терапии. Также регистрировались потенциальные нежелательные явления. В конце периода наблюдения во всех трех группах было отмечено статистически значимое снижение САД/ДАД (p<0,001), однако наиболее выраженное его снижение отмечалось на фоне лечения низкими дозами ФК амлодипин/телмисартан – -27,1/-17,7 мм рт.ст, в то время как в группе монотерапии телмисартаном 80 мг его динамика составила -21,8/-16,0 мм рт.ст., в группе амлодипина 10 мг – -24,4/-10,8 мм рт.ст. На фоне терапии ФК амлодипин/телмисартан произошло статистически значимо более выраженное снижение САД в сравнении с монотерапией телмисартаном и статистически значимо большее уменьшение ДАД по сравнению с лечением амлодипином (значения «р» авторы здесь не указывают). Наибольшее число НЯ зафиксировано в группе монотерапии амлодипином (отеки лодыжек, констипационный синдром, слабость, головная боль). Авторы сделали вывод, что у пациентов с АГ комбинированная АГТ низкими дозами ФК амлодипин/телмисартан обладает лучшей антигипертензивной эффективностью и более благоприятным профилем безопасности по сравнению с монотерапией высокими дозами ее отдельных компонентов.

 

Еще в одной работе T.W Littlejohn и соавт. [16] изучали эффективность и безопасность схем двухкомпонентной АГТ всеми возможными комбинациями телмисартана в дозах 20, 40, 80 мг и амлодипина в дозах 2,5, 5, 10 мг и плацебо-вариантов данных препаратов (всего 16 режимов терапии). Исследование по своему дизайну являлось рандомизированным, двойным слепым, плацебо контролируемым и международным со схемой групп 4×4. Перед включением в работу пациенты проходили «отмывочный» период – прием плацебо в течение 21-28 дней, а период наблюдения на фоне исследуемых схем АГТ равнялся 8 нед. В работу вошли пациенты мужчины и женщины в возрасте ≥18 лет с АГ 1-2 стадии и уровнем исходного ДАД 95-119 мм рт.ст (n=1461, средний возраст 53,1±11,1 лет, средний уровень АД 153,2±12,1/101,7±4,3 мм рт.ст.). Динамика АД анализировалась посредством офисного измерения. В результате было обнаружено, что более выраженное снижение АД произошло в группах комбинированной АГТ по сравнению со схемами монотерапии. Наибольшее снижение САД/ДАД наблюдалось на фоне использования телмисартана 80 мг в сочетании с амлодипином 10 мг – -26,4/-20,1 мм рт.ст. (p<0,05 по сравнению с режимами монотерапии). Уровень контроля АД, трактуемый как САД<140 мм рт.ст и/или ДАД<90 мм рт.ст. был также наилучшим в последней группе комбинированной АГТ – 76,5% больных контролировали САД и ДАД, 85,3% контролировали ДАД. Периферические отеки наиболее часто встречались в группе монотерапии амлодипином 10 мг (у 17,8% лиц), однако этот показатель существенно снижался при включении в терапию телмисартана – в группе телмисартан 40 мг+амдодипин 10 мг этот показатель составлял 6,2%, в группе телмисартан 80 мг+амлодипин 10 мг – 11,3%.

 

Заключение 

Таким образом, опираясь на результаты исследо вания ТАЙНА, можно сделать вывод о том, что АГТ, основанная на телмисартане, как в режиме моноте рапии, так и при сочетании его с гидрохлоротиазидом или амлодипином в условиях реальной клинической практики обладает высокой антигипертензивной эффективностью и имеет оптимальный профиль безопасности.

Литература:

 

1. Williams B., Mancia G., Spiering W., et al.; ESC Scientific Document Group. 2018 ESC/ESH Guidelines for the management of arterial hypertension. The Task Force for the management of arterial hyper tension of the European Society of Cardiology (ESC) and the European Society of Hypertension (ESH). Eur Heart J. 2018;39(33):3021-3104. DOI:10.1093/eurheartj/ehy339. 

2. Arterial hypertension in adults. Clinical recommendations [cited by March 09, 2020]. Available from: http://cr.rosminzdrav.ru/#!/recomend/687 (In Russ.) [Артериальная гипертензия у взрослых. Клинические рекомендации [цитировано 09.03.2020]. Доступно на: http://cr.rosminzdrav.ru/ #!/recomend/687, дата доступа 18.09.20.

3. Hypertension. Fact sheets. [cited by March 9, 2020]. Available from: https://www.who.int/news room/fact-sheets/detail/hypertension, дата доступа 18.09.20.

4. Shalnova S.А., Konradi А.О., Balanova Y.А., et al. What factors do influence arterial hypertension control in Russia. Cardiovascular Therapy and Prevention. 2018;17(4):53-60 (In Russ.) [Шальнова С.А., Конради А.О., Баланова Ю.А. и др. Какие факторы влияют на контроль артериальной гиперто нии в России. Кардиоваскулярная Терапия и Профилактика. 2018;17(4):53-60]. DOI:10.15829/1728-8800-2018-4-53-60. 

5. Zhou D., Xi B., Zhao M., et al. Uncontrolled hypertension increases risk of all-cause and cardiovascular disease mortality in US adults: the NHANES III Linked Mortality Study. Sci Rep. 2018;8(1):9418. DOI:10.1038/s41598-018-27377-2. 

6. Teo K., Yusuf S., Sleight P., et al. Rationale, design, and baseline characteristics of 2 large, simple, ran domized trials evaluating telmisartan,ramipril, and their combination in high-risk patients: the Ongoing Telmisartan Alone and in Combination with Ramipril Global Endpoint Trial/Telmisartan Randomized Assessment Study in ACE Intolerant Subjects with Cardiovascular Disease (ONTARGET/TRANSCEND) trials. Am Heart J. 2004;148(1):52-61. DOI:10.1016/j.ahj.2004.03.020. 

7. Yusuf S., Teo K.K., Pogue J., et al.; ONTARGET Investigators. Telmisartan, ramipril, or both in patients at high risk for vascular events. N Engl J Med. 2008;358(15):1547-59. DOI:10.1056/ NEJ Moa0801317. 

8. Vitale C., Mercuro G., Castiglioni C., et al. Metabolic effect of telmisartan and losartan in hypertensive patients with metabolic syndrome. Cardiovascular Diabetology. 2005;4:6. DOI:10.1186/1475- 2840-4-6. 

9. Miura Y., Yamamoto N., Tsunekawa S., et al. Replacement of valsartan and candesartan by telmisartan in hypertensive patients with type 2 diabetes: metabolic and antiatherogenic consequences. Diabetes Care. 2005;28(3):757-758. DOI:10.2337/diacare.28.3.757. 

10. Derosa G., Cicero A.F., D'Angelo A, et al. Telmisartan and irbesartan therapy in type 2 diabetic patients treated with rosiglitazone: effects on insulin-resistance, leptin and tumor necrosis factor-alpha. Hy pertens Res. 2006;29(11):849-856. DOI:10.1291/hypres.29.849. 

11. Derosa G., Cicero A.F., Bertone G., et al. Comparison of the effects of telmisartan and nifedipine gas trointestinal therapeutic system on blood pressure control, glucose metabolism, and the lipid profile in patients with type 2 diabetes mellitus and mild hypertension: a 12-month, randomized, double blind study. Clin Ther. 2004;26(8):1228-36. DOI:10.1016/S0149-2918(04)80049-3. 

12. Kjeldsen S.E., Schumacher H., Neldam S., Guthrie R.M. Telmisartan/Hydrochlorothiazide combina tion therapy for the treatment of hypertension: a pooled analysis in older and younger patients. J Clin Hypertens (Greenwich). 2013;15(6):380-8. DOI:10.1111/jch.12089. 

13. Neldam S., Edwards C., Jones R.; TEAMSTA-10 Investigators. Switching patients with uncontrolled hypertension on amlodipine 10mg to single-pill combinations of telmisartan and amlodipine: results of the TEAMSTA-10 study. Curr Med Res Opin. 2011;27(11):2145-53. DOI:10.1185/03007995. 2011.624089. 

14. Sharma A., Bagchi A., Kinagi S.B., et al. Results of a comparative, phase III, 12-week, multicenter, prospective, randomized, double-blind assessment of the efficacy and tolerability of a fixed-dose combination of telmisartan and amlodipine versus amlodipine monotherapy in Indian adults with stage II hypertension. Clin Ther. 2007;29(12):2667-76. DOI:10.1016/j.clinthera.2007.12.017. 

15. Goyal J., Khan Z.Y., Upadhyaya P., et al. Comparative study of high dose mono-therapy of amlodipine or telmisartan, and their low dose combination in mild to moderate hypertension. J Clin Diagn Res. 2014;8(6):HC08-11. DOI:10.7860/JCDR/2014/9352.4500. 

16. Littlejohn T.W. 3rd, Majul C.R., Olvera R., et al. Results of treatment with telmisartan-amlodipine in hypertensive patients. J Clin Hypertens (Greenwich). 2009;11(4):207-13. DOI:10.1111/j.1751- 7176.2009.00098.x. 

17. Neutel J.M., Mancia G., Black H.R., et al. Single-pill combination of telmisartan/amlodipine in pa tients with severe hypertension: results from the TEAMSTA severe HTN study. J Clin Hypertens (Green wich). 2012;14(4):206-15. DOI:10.1111/j.1751-7176.2012.00595.x. 

18. Podzolkov V.I., Tarzimanova A.I. Telmisartan in the treatment of arterial hypertension. case study. Ra tional Pharmacotherapy in Cardiology. 2012;8(2):201-4 (In Russ.) [Подзолков В.И., Тарзиманова А.И. телмисартан в лечении артериальной гипертензии. Клинический разбор. Рациональная Фармакотерапия в Кардиологии. 2012;8(2):201-4]. DOI:10.20996/1819-6446-2012-8-2- 201-204. 

19. Halimov Y.S., Kadin S.V. Telmisartan and new perspectives on blood pressure control and nephropro tection in patients with diabetes mellitus. Effective Pharmacotherapy. 2009;6:6-11 (In Russ.) [Халимов Ю.Ш., Кадин С.В. телмисартан и новые перспективы контроля артериального дав ления и нефропротекции у больных сахарным диабетом. Эффективная Фармакотерапия. 2009;6:6-11]. 

20. Gosse P. Left Ventricular Hypertrophy - the Problem and Possible Solutions. The Journal of Interna tional Medical Research. 2005;33(Suppl 1):3A-11A. DOI:10.1177/14732300050330S102. 21. Galzerano D., Capogrosso C., Di Michele S., et al. New standards in hypertension and cardiovascular 

risk management: focus on telmisartan. Vasc Health Risk Manag. 2010;6:113-33. DOI:10.2147/vhrm.s7857. 

22. Ragot S., Ezzaher A., Meunier A., et al. Comparison of trough effect of telmisartan vs perindopril using self blood pressure measurement: EVERESTE study. J Hum Hypertens. 2002;16(12):865-73. DOI:10.1038/sj.jhh.1001494. 

23. Neutel J.M., Frishman W.H., Oparil S., et al. Comparison of telmisartan with lisinopril in patients with mild-to-moderate hypertension. Am J Ther. 1999;6:161-6. DOI:10.1097/00045391- 199905000-00007. 

24. Nishimura T., Hashimoto J., Ohkubo T., et al. Efficacy and duration of action of the four selective an giotensin II subtype 1 receptor blockers, losartan, candesartan, valsartan and telmisartan, in patients with essential hypertension determined by home blood pressure measurements. Clin Exp Hypertens. 2005;27(6):477-89. DOI:10.1081/CEH-200067668. 

25. Sasaki T., Noda Y., Yasuoka Y., et al. Comparison of the effects of telmisartan and olmesartan on home blood pressure, glucose, and lipid profiles in patients with hypertension, chronic heart failure, and metabolic syndrome. Hypertens Res. 2008;31(5):921-9. DOI:10.1291/hypres.31.921. 

26. Alcocer L., Fernández-Bonetti P., Campos E., et al. Clinical efficacy and safety of telmisartan 80 mg once daily vs. atenolol 50 mg once daily in patients with mild-to-moderate hypertension. Int J Clin Pract Suppl. 2004;(145):35-39. DOI:10.1111/j.1742-1241.2004.00408.x. 

27. Freytag F., Schelling A., Meinicke T., Deichsel G.; Telmisartan Hypertension Experience in a Random ized European Study Versus Atenolol Study Group. Comparison of 26-week efficacy and tolerability of telmisartan and atenolol, in combination with hydrochlorothiazide as required, in the treatment of mild to moderate hypertension: a randomized, multicenter study. Clin Ther. 2001;23(1):108-23. DOI:10.1016/s0149-2918(01)80034-5.

28. Kakuta H., Sudoh K., Sasamata M., Yamagishi S. Telmisartan has the strongest binding affinity to an giotensin II type 1 receptor: comparison with other angiotensin II type 1 receptor blockers. Int J Clin Pharmacol Res. 2005;25(1):41-46. 

 

Репринт подготовлен по заказу компании «Эбботт». Информация исключительно для медицинских и фармацевтических работников. Подлежит распространению только в рамках мероприятий, связанных с повышением профессионального уровня медицинских фармацевтических работников, включая специализированные выставки, конференции, СМИ.